SISTEM IMUN SPESIFIK

Antigen
Antigen adalah substansi yang menyebabkan sistem kekebalan tubuh  memproduksi antibodi spesifik untuk melawan substansi tersebut. Hal ini dikarenakan sistem kekebalan tubuh tidak mengenali substansi (asing) tersebut, dan  berusaha untuk melawannya. Antigen biasanya terdiri dari protein dan polisakarida. Pada umumnya berat molekul antigen >10.000. Antigen biasanya tersusun dari senyawa yang berasal dari komponen mikroorganisme maupun bukan mikroorganisme. Berikut contoh dari senyawa penyusun antigen:

            Senyawa yang bersifat antigenic dapat berasal dari komponen mikroorganisme, seperti dinding sel, selubung sel bakteri/virus, flagel, fimbria, toksin bakteri, atau bagian Permukaan dari Mikroorganisme, maupun berasal dari substansi bukan Mikroorganisme seperti serbuk  Sari tumbuhan, molekul sel darah merah, protein serum, serta molekul pada permukaan organ/ jaringan yang akan ditransplatasi

            Antigen memiliki struktur yang berbeda dengan antibodi. Antigen memiliki struktur yang lebih kompleks dan bervariasi dibandingkan dengan antibodi. Secara umum antigen terdiri dari badan antigen itu sendiri dan juga determinan atau epitope.                                     

a)    Determinan/epitope à situs berikatannya antibodi dengan antigen yaitu daerah spesifik pada antigen yang dapat dikenali oleh antibodi. Antibodi dapat berikatan dengan antigen yang sama tetapi harus berikatan dengan epitop/determinan yang berbeda karena setiap epitope memiliki struktur yang spesifik untuk antibodi tertentu. Pada umumnya setiap satu antibodi akan berikatan dengan dua epitope pada antigen. Antigen berikatan dengan antibodi secara lock and key.

Klasifikasi antigen berdasarkan sifatnya terdiri atas heteroantigen, xenoantigen, alloantigen, antigen Organ Spesifik, dan autoantigen (berdasarkan spesifisitasnya), unideterminan/ univalent, unideterminan/ multivalent, nultideterminan/ univalent, dan multideterminan, multivalent / untuk penghambat tidak akurat. Menurut Hubungan Genetika dari Asal Antigen & Penerima Antigen: Antigen Histokompabilitas, Autoantigen, Isoantigen, dan Alloantigen. Jia menurut sifat Kimianya:

a)   Polisakarida

b)   Glikoprotein

c)    Lipid

d)   Asam Nukleat

e)   Protein

·         Menurut Ketergantungan Terhadap Sel T

a)   T Dependen

b)   T Independen

A.    Hapten (Antigen Parsial)

           Hapten adalah molekul kecil yang merangsang produksi molekul antibodi hanya ketika konjugasi ke molekul yang lebih besar , yang disebut molekul pembawa.Oleh karena itu hapten  bersifat antigenik tetapi tidak bersifat immunogenik. Karena hapten dapat bersifat immunigenik hanya jika berikatan dengan molekul pembawa.Hapten dapat berikatan erat pada molekul pembawa (protein) dengan ikatan kovalen. Kompleks hapten-molekul pembawa merangsang produksi antibodi dan menjadi imunogenik ( mampu memunculkan respon imun ) . Hapten kemudian bereaksi secara spesifik dengan antibodi yang dihasilkan terhadap itu untuk menghasilkan respon imun atau alergi. Contoh hapten adalah lemak (lipid), penicillin dan lain-lain.

Struktur dan Fungsi Immunoglobulin

            Imunoglobulin (Ig) molekul glikoprotein yang dihasilkan oleh sel plasma untuk merespon adanya imunogen dan berfungsi sebagai antibodi (Schroeder and Cavacini, 2010). Ig terdiri dari heavy (H) and light (L) chain yang membentuk homodimer dihubungkan oleh interaksi non-kovalen dan kovalen, salah satu interaksi non-kovalen yaitu jembatan disulfida (Kumagai and Tsumoto, 2001).

            Berdasarkan fungsi Ig, maka dapat dibedakan menjadi 2 bagian utama (Berg et al., 2002) yaitu antigen binding (Ab) (secara spesifik terhadap antigen) dan effector function (Fc) (sebagai fungsi effector yaitu fiksasi komplemen yang menyebabkan lisis sel atau pelepasan molekul biologis dan berfungsi sebagai pengikatan berbagai jenis sel-sel fagosit, limfosit trombosit, sel mast dan basofil yang memiliki reseptor Ig)

            Variable dan constant region merupakan urutan asam amino dari heavy dan light chain, struktur antibodi terdiri dari:

1.     Variable region light chain V_L (110 asam amino) dan heavy chain V_H (110 asam amino) dan constant region C_L (110 asam amino) dan C_H (330-440 asam amino).

2.     Hinge region à sebagai lengan dalam pembentukan seperti huruf  Y dan disebut engsel karena beberapa urutan asam aminonya bersifat fleksibel (Kumagai and Tsumoto, 2001).

3.     Oligosakarida (gula heptasakarida yang terdiri dari N-asetilglukosamin dan mannose) merupakan produk modifikasi paskatranslasi pada Ig yang menempel pada domain C_H2 pada kebanyakan Ig, tetapi pada beberapa Ig posisi asam amino yang terglikosilasi dapat terjadi pada lokasi yang lainnya yang mempengaruhi pengikatan FcRs pada effector cell.

4.     Jembatan disulfida pada Ig merupakan ikatan kovalen yang menghubungkan antar subunit imunoglobulin (intra-chain) dan antar domain H_L dan V_L (inter-chain). Selain jembatan disulfida, interaksi non-kovalen juga terbentuk antara domain H_L dan V_L yang berfungsi untuk menstabilkan struktur Ig.

            Pada variable region, terdapat 2 daerah asam amino yang dapat dibedakan berdasarkan variabilitasnya, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 3. yaitu (Berg et al., 2002):

1. Hypervariable (VR) atau complementarity determining regions (CDR) bersifat hidrofilik à terbentuk melalui interkasi non-kovalen dan kovalen antara lain ikatan hidrogen, interaksi ionik, interaksi van der walls yang diperkuat oleh interaksi hidrofobik yang bergabung memberikan sifat spesifitas dan afinitas yang kuat terhadap antigen (Berg et al., 2002).
2. Framework regions bersifat hidrofobik à daerah diturunkan untuk pembentukan struktur Ig.

             

            Struktur dan fungsi dari imunoglobulin dapat dijelaskan melalui antivitas proteolitik dari enzim proteolitik yang ditunjukkan oleh Gambar 4. yaitu (Schroeder and Cavacini, 2010):

1. Fab: pemotongan dengan enzim papain à 2 fragment identik yang terdiri dari V_H C_H1 pada heavy chain dan light chain dan 1 fragmen Fc.
2. Fc: yang terdiri 2 heavy chain  yaitu C_H2 dan C_H3. Effector function pada imunoglobulin berfungsi sebagai perantara dari molekul imunoglobulin. Selain itu, Fc dapat digunakan untuk membedakan satu klas antibodi dengan lainnya.
3. F(ab’)2: perlakuan imunoglobulin dengan enzim pepsin dapat memotong pada heavy chain yang menghasilkan fragmen divalen dari antigen binding yang disebut dengan F(ab’)2.  F(ab’)2 dapat mengikat antigen tetapi tidak memiliki fungsi dari Fc.

Variabilitas Immunoglobulin

-          Varian isotope à Tergantung pada kelas/ subkelas dari bagian konstan dari rantai berat (CH) dan tipe/ subtipe dari bagian konstan rantai ringan (CL) pada suatu jenis antibodi

-          Varian alotipe à Disebabkan adanya variasi genetik pada masing-masing individu, perbedaan asam aminonya berada pada rantai berat

-          Varian idiotipe à Menentukan sifat-sifat spesifik dari setiap molekul antibodi yang terletak pada bagian Fab dari rantai berat dan rantai ringan suatu molekul imunoglobulin

Klasifikasi Immunoglobulin

-          Antibodi IgG à dapat mengaglutinasi antigen yang tidak larut. IgG adalah satu-satunya imunoglobulin yang dapat melewati plasenta.

-          Antibodi IgM à antibodi yang pertama kali timbul pada respon imun terhadap antigen dan antibodi yang utama pada golongan darah secara alami

-          Antibodi IgA à imunoglobulin utama dalam sekresi selektif, misalnya pada susu, air liur, air mata dan dalam sekresi pernapasan, saluran genital serta saluran pencernaan atau usus (Corpo Antibodies). Imunoglobulin ini melindungi selaput mukosa dari serangan bakteri dan virus.

-          Antibodi IgD à fungsinya belum diketahui tetapi merupakan imunoglobulin permukaan sel limfosit B bersama IgM dan diduga berperan dalam diferensiasi sel ini.

-          Antibodi IgE à Kontak dengan antigen akan menyebabkan degranulasi dari Mast Cells dengan pengeluaran zat amin yang vasoaktif. IgE yang terikat ini berlaku sebagai reseptor yang merangsang produksinya dan kompleks antigen-antibodi yang dihasilkan memicu respon alergi  Anafilaktik melalui pelepasan zat perantara.                                            

Proses Pembentukan Antibodi

Proses pembentukan antibodi akan dijelaskan secara terperinci berikut ini: Sel limfosit B à identifikasi antigen à bereplikasi dengan cepat à sel B plasma à antibodi yang bersifat spesifik à dilepaskannya ke dalam sistem sirkulasi tubuh à dihasilkan juga sel B memori untuk menginat antigen sehingga bereaksi lebih cepat dan lebih giat dibanding sel B lainnya dan sel B pembelah menghasilkan banyak lagi sel-sel limfosit à apabila infeksi telah berakhir à limfosit B mati à respon imun primer à apabila terjadi infeksi yang kedua oleh patogen yang samaà  respon imun sekunder.

Respon Imun Humoral

è  Respon imun yang terjadi di luar sel (ekstraseluler) pada cairan tubuh  dengan mekanisme antibodi

è  Mekanisme 1 à Fase Aktivasi   :

·         Antigen difagositosis oleh Antigen Presenting Cell (APC)

·         Dicerna oleh enzim yang dihasilkan oleh lisosom

·         Antigen yg telah diproses ditampilkan di permukaan sel APC oleh Major Histocompatibility Complex (MHC) II

·         T helper CD 4 mengenal MHC II dan berikatan dengan MHC II peptide complex

·         APC menghasilkan sitokinin IL-1 untuk mengaktivasi Th

·         Th menghasilkan IL-2 untuk proliferasi

·         Th diproduksi dengan reseptor spesifik antigen

è  Mekanisme 2 à Fase efektor    :

·         Sel B yang memiliki IgM pada permukaan fagositosis antigen

·         Dicerna oleh enzim yang dihasilkan oleh lisosom

·         Antigen yg telah diproses ditampilkan di permukaan sel B oleh Major Histocompatibility Complex (MHC) II

·         Th berikatan dengan MHC II dan melepaskan sitokinin IL-2

·         IL-2 menyebabkan sel B proliferasi kemudian diferensiasi menjadi Plasma B atau Memory cell

è  Respon imun primer : Pertama kali terpapar dengan antigen, respon yang diberikan sedikit oleh IgM

è  Respon imun sekunder  : Kedua atau lebih kali terpapar dengan antigen yang sama, respon maksimal oleh IgG (disebabkan oleh T memori)

è  Mekanisme antibodi mengeliminasi antigen         :

o    Opsonisasi à Antigen akan dibungkus oleh antibodi sehingga “menarik” makrofag untuk melakukan fagositosis terhadap antigen

o    Aglutinasi à Antibodi mengumpulkan beberapa antigen membentuk suatu gumpalan antigen – antibodi yang kemudian difagositosis

o    Netralisasi à Antibodi menghalangi patogen untuk menginfeksi sel dan menginaktifkan racun

o    ADCC (Antibody Dependant Cell-Mediated Cytotoxicity)

§  Umumnya digunakan untuk terapi kanker

§  Antibodi digunakan sebagai mediator agar Natural Killer cells dapat melepaskan sitotoksin yang mematikan sel tumor

§  Dapat mematikan bagi sel sehat pula

§  Mekanisme       :

       Secara umum, NK Cell atau Natural Killer cell memiliki mekanisme untuk membunuh sel tumor dengan ligan aktivasi yang tidak dimiliki oleh sel sehat

       Namun seperti sel sehat, sel tumor juga memiliki ligan inhibitori yang tidak dapat dilebihi oleh ligan aktivasi untuk NK Cell mengenal sel tumor

       Antibodi berperan untuk membantu ligan aktivasi tersebut melebihi kekuatan ligan inhibitori

o    Complement System (Telah dibahas oleh kelompok sebelumnya)

o    Hypersensitivity (Akan dibahas oleh kelompok setelah ini)

Respon Imun Selular

·         Respon imun seluler merupakan respon imun yang berfungsi untuk mempertahankan tubuh dari pathogen intraseluler (termasuk virus, bakteri dan jamur), sel kanker, dan transplant jaringan asing.

·         Respon imun selular sangat tergantung pada aktivitas sel limfosit, yaitu sel T. Terdapat 4 tipe sel T yaitu sel T penolong (Th), sel T sitotoksik (Tc), sel T hipersensitifitas lambat (T d), dan sel penekan (Ts).

·         Klasifikasi sel T berdasarkan jenis reseptor pada permukaam sel T yaitu yaitu CD (cluster of differentiation) dikelompokan menjadi 2 yaitu CD4 untuk sel Th, sel CD8 untuk sel Tc dan Ts. Sel yang paling berperan penting dalam respon imun selular adalah sel Th.

·         Sel Th diaktifasi oleh antigen, dan dapat berdiferensiasi menjadi 2 subposisi yaitu sel Th1 dan Th2 yang menghasilkan sitokin yang spesifik. Sel Th1 dapat mengaktifkan sel-sel yang berhubungan dengan respon imun seluler antara lain sel makrofag, sel CD8 , dan sel natural killer. Sel Th2 dapat merangsang sel B untuk memproduksi eosinofil, IgM dan IgE.

·         Setiap sel T hanya dapat berinteraksi spesifik  dengan salah satu antigen yang berada pada permukaan sel (Antigen Presenting Cell- APC) . Sel utama yang berperan sebagai APC adalah makrofag atau sel dendritik.

·         Proses diawali dengan tertangkapnya mikroorganisme oleh sel makrofag (APC) yang dapat menyajikan fragmen antigen yang dapat dikenali sel T.  Sel T mengenali fragmen antigenik pada APC bila berikatan dengan molekul MHC (major histocompatibility complex) kelas II.

·         Ada 2 tipe MHC yaitu MHC-I yang dimiliki sel seluluh tubuh kecuali sel darah merah dan MHC-II yaitu molekul yang muncul di permukaan APC. Sel yang memiliki permukaan molekul MHC kelas II dan berfungsi sebagai APC adalah makrofag, sel dendritik, sel langerhans di kulit, sel kupffer di hati, sel mikroglia di susunan saraf pusat, sel B  dan sel monosit primer.

·         Berikut adalah mekanisme peranan sel Th pada aktivasi proses imunitas:

1.     Antigen Presenting Cell menelan antigen dan kemudian fragmen antigen terikat dengan molekul MHC membentuk molekul kompleks MHC-fregmen antigen dan disajikan pada permukaan sel APC

      

2.     Reseptor sel Th terikat dengan molekul kompleks dan menstimulasi sekresi interleukin-1

3.     Interleukin-1 menstimulasi sel Th untuk memproduksi interleukin-2 lalu menstimulasi sel Th untuk membentuk klon sel Th

4.     Klon sel memproduksi sitokin yang menstimulasi proliferasi sel Tc yang berperan dalam imunitas selulas dan sel B yang berperan dalam imunitas hormonal

Tortora, G., & Derrickson, B. (2008). Principles of anatomy and physiology. John Wiley & Sons, Inc. page: 852

·         Berikut adalah mekasnime sel Tc melisiskan sel yang terinfeksi oleh virus

1.     Sel hospes yang terinfeksi oleh virus melalui molekul MHC akan mengikat fragmen antigenil virus membentuk molekul kompleks MHC-fragmen antigenik virus kemudian dipresentasikan pada permukaan sel

2.     Sel T akan mengikat kompleks MHC-fragmen antigenik virus melalui reseptor yang ada pada permukaan sel T-sitotoksik lalu melepaskan porfirin, yang kemudian menyebabkan lesi/pori pada membran sel yang terinfeksi

3.     Karena lesi, kemudian sel tersebut lisis dan mati (apoptosis)

Tortora, G., & Derrickson, B. (2008). Principles of anatomy and physiology. John Wiley & Sons, Inc. page: 853

Daftar Pustaka

Berg, J.M., Tymoczko, J.L., Stryer, L. 2002. Biochemistry. 5^th Edition. New York. Freeman and     Company.

Desmyeter, A., Decanniere, K., Muyldermans, S., Wyns, L. 2001. Antigen Specificity and High     Affinity Binding Provided by One Single Loop pf a Camel Single Domain Antibody.          Journal of Biological Chemistry Vol. 276. No. 28;26285-26290.

Kumagai, I., Tsumoto, K. 2001. Antigen-Antibody Binding. Encyclopedia Life Science.      Nature.

Schroeder, H. W., Cavacini, L. 2010. Structure and unction of Immunoglobulins. J allergy Clin Immunol 02: 41-52.

Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Antibodies and antigens. In: Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S, eds.Cellular and Molecular Immunology. 8th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2015:chap 5.

Stedman's Online Medical Dictionary. 2016. Antigen Definition.    www.stedmansonline.com/content.aspx?id=mirA1400011566&termtype=t . (diakses         tanggal 24 Feb. 2016)

http://www.biologydiscussion.com/wp-content/uploads/2013/11/image_thumb29.png        (Gambar 1)

http://www.rci.rutgers.edu/~uzwiak/AnatPhys/PPFall03Lect4_files/image006.gif (Gambar 2)

Martini F, Ober W. 2012. Fundamentals of anatomy & physiology. 9th ed. San Francisco, CA: Pearson Benjamin Cummings.

The Editors of Encyclopædia Britannica. 2016. Hapten.  http://www.britannica.com/science/hapten. (diakses tanggal 24 Feb. 2016).