ALKAPTONURIA

Definisi

Penyakit kelainan metabolisme yang disebabkan oleh mutasi gen pembentuk enzim oksidase asam homogentisat

>>penyakit ini diwariskan dalam pola autosom resesif

Terdapat 3 karakteristik gejala:

1. Aciduria homogentisat à Urine pasien mengandung asam homogentisat tinggi
2. Artritis pada sendi
3.  ochronosis (pigmentasi abu-abu hingga hitam kebiruan pada tulang rawan dan jaringan kolagen)

Katabolisme Fenil Alanin dan Tirosin

Asam homogentisat diproduksi oleh metabolisme protein fenilalanin dan tiroksin.

Pada penderita alkaptonuria:

Mutasi gen homogentisate 1,2 Dioksigenase (HGD)à Defisiensi enzim oksidase asam homogentisat àfenilalanin dan tirosin tidak dapat dimetabolisme lebih lanjutàkadar asam homogentisat tinggi (berakumulasi dalam jaringan-jaringan)à diekskresikan melalui urin.

Urin yang mengandung asam homogentisat berubah menjadi hitam (ochronosis) akibat teroksidasi.

Defisiensi HGD

™ - Kelainan herediter bersifat autosomal resesif pada kromosom nomor 3.

™ - AKU terjadi pada keadaan homozigot.

™ - Carrier tidak menunjukan gejala.

Gejala

™ Molekul HGA terpapar oksigen membentuk polimer berwarna hitam à terbentuk di jaringan tubuh dan urin.

™ HGA terakumulasi pada kartilago dan jaringan ikat tubuh.

™ Granula pigmen HGA terkumpul di sekitar kolagen (pembentuk serabut pada jaringan ikat)à menghambat pembentukan kolagen baru (terutama pada kartilago sendi). à jaringan ikat melemah.

Gejala pada anak

™ Pada bayi : urin hitam/gelap pada popok akibat keberadaan HGA.

™ Kotoran telinga hitam.

™ Pigmentasi di bawah pergelangan tangan,

Ochronosis

™ Pigmentasi kartilago.

™ Bagian putih bola mata menghitam.

™ Penebalan,pengerasan, dan perubahan warna kartilago telinga.

™ Perubahan warna kulit.

™ Efek pada kartilago dan tendon banyak terlihat pada jaringan ikat tubuh dekat kulit.

Arthritis

™ Sendi penumpu (pinggul, kaki, bahu, antar tulang rusuk) menjadi kaku dan sulit serta nyeri saat digerakan.

™ Pada pria penderita AKU muncul ketika memasuki umur 30/40

™ Pada wanita penderita AKU muncul ketika memasuki umur 50.

™ Lebih berisiko mengalami patah tulang.

Kerusakan organ

™ Kerusakan arteri koronaria jantung.

™ Katup aorta dan artrioventricular jantung mengeras dan menyempit akibat kalsifikasi à meningkatkan risiko serangan jantung.

™ Kalsifikasi saluran genital dan urin.

™ Terbentuknya batu ginjal dan batu prostat (pada lelaki).

™ Kesulitan bernafas akibat ochronosis sendi pada tulang rusuk.

™ Masalah pendengaran akibat pigmentasi pada tulang telinga.

Diagnosis Klinik

         1.      HGA di urin

            Urin menjadi gelap akibat  HGA teroksidasi

         2.      Ochronosis

            Jaringan ikat berubah menjadi warna biru kehitaman

a.      Warna coklat pada sklera

b.      Warna biru pada telinga

c.       Warna ungu atau hitam pada tangan dan jari 

          3.      Arthrtitis

Testing

- Biochemical Testing

™ - Kromatografi gas-sprektrometri massa

      normal : 20-30 mg HGA

      Alkaptonuria : 1-8 gr HGA

™ - Dengan FeCl3, urine menjadi berwarna hitam

- Molecular Genetic Testing

™ - Human Splicing Finder

      Mutasi gen HGD, pada kromosom  3q21–q23

Pengobatan

           1.      Diet Phenil lamin (Phenil alanin merupakankan asam amino esensialà tidak bisa dihasilkan dari tubuh)

           2.      Vitamin C

a.      Mencegah oksidasi asam homogentisat

b.      Mencegah terjadinya chondrocytes

          3.      Triketone herbicide nitisinone or Orfadin (Menghambat 4‐hydroxyphenylpyruvate dioxygenase enzyme).

          4.      Untuk mengontrol rasa sakit, obat-obat anti inflamasi disesuaikan terhadap tiap individu pasien.

          5.      Pemberian vitamin C dalam dosis besar, mampu memperlambat penumpukan pigmen di tulang rawan sehingga dapat menghambat terjadinya artritis (efek dari alkaptonuria)

     6.      Diet fenilalanin kadar rendah , berfungsi untuk mencegah terjadinya penumpukan asam homogentisat.

          7.      Pengobatan dengan pemberian nitisone.

Sumber:

¤  Champe, P., Harvey, R. and Ferrier, D. (2005). Biochemistry. Philadelphia: Lippincott/Williams & Wilkins.

¤  Royce, P. and Steinmann, B. (2003). Connective Tissue and Its Heritable Disorders. Wiley.