POLISITEMIA

Definisi
Polisitemia adalah kondisi yang berakibat pada meningkatnya konsentrasi sel darah merah pada sirkulasi darah , biasanya disertai dengan peningkatan hematokrit dan hemoglobin. Kelainan sistem homopoises yang dihubungkan dengan peningkatan jumlah dan volume eritrosit. Sampai 6-10 juta/ml di atas ambang batas nilai normal dalam sirkulasi eritrosit. Polisitemia berarti kelebihan (oli) semua jenis sel (sitemia). Namun nama tersebut umumnya digunakan untuk keadaan-keadaan yang volume sel darah merah melebihi normal. Keadaan ini mengakibatkan meningkatnya viskositas dan volume darah.

Penyebab

Penyebab terjadinya polisitemia dibagi menjadi 3 :

  1.    Polisitemia Primer disebabkan oleh faktor faktor intrinsik pada produksi sel darah merah menyebabkan peningkatan pada jumlah eritrosit.

   2.    Polisitemia Sekunder disebabkan oleh faktor- faktor eksternal.

   3.    Polisitemia Relatif disebabkan oleh hal-hal yang berhubungan dengan hipertensi, obesitas, dan stress.

Polisitemia Primer

Merupakan gangguan neoplastik primer dengan eritropoiesis sumsum tulang belakang yang meningkat, biasanya disertai dengan peningkatan trombopoiesis dan granulopoiesis.

Merupakan suatu gangguan atau kelainan mieloproliferatif yang ditandai dengan peningkatan sel darah merah (eritrositosis) sehingga terjadi hiperviskositas aliran darah. Kondisi yang jarang terjadi.

Sifat klinis lainnya adalah Limpa yang membesar (splenomegaly) dan tingkat-tingkat erythropoietin yang rendah

Mekanisme yang tepat tidak dimengerti dengan baik.

•      Kelainan proliferatif sel-sel sumsum tulang. Sumsum tulang menjadi sangat selular, dan pada darah perifer, jumlah sel darah merah, sel darah putih, dan trombosit seringkali meningkat

•      Disebabkan oleh mutasi-mutasi genetik

•      Angka kejadiannya adalah 7 per satu juta penduduk dalam setahun

•      Biasanya mengenai penderita berusia 40-60 tahun.

Polisitemia Primer :

•      Primary Familial and Congenital Polycythemia (PFCP)

Disebabkan mutasi-mutasi genetik yang berakibat pada peningkatan kemampuan bereaksi pada tingkat-tingkat normal dari erythropoietin. Kebanyakan kasus disebabkan oleh mutasi mutasi yang berbeda pada gen  EPO-R.

•      Polycythemia Vera (PV)

Kondisi yang jarang terjadi hanya 1 : 1.000.000 juta orang-orang di Amerika. Kelainan mieloproliferatif Ph-negatif yang ditandai oleh suatu proliferasi klonal pada prekursor penting hematopoetik dengan peningkatan produksi eritrosit dan juga lekosit serta tombosit.Sifat klinis lainnya adalah Limpa yang membesar (splenomegaly) dan tingkat-tingkat erythropoietin yang rendah. Mekanisme yang tepat tidak dimengerti dengan baik.

Pada polisitemia era terjadi mutasi yang terletakpada posisi 617 (V617F) sehingga menyebabkan kesalahan pengkodean quanin-timin menjadi alim-fenilalanin sehingga proses eritropoiesis tidak memerlukan eritropoietin sehingga pada pasien Polisitemia Vera serum eritropoetinnya rendah.

Polisitemia Sekunder

Disebabkan oleh peningkatan produksi erythropoietin (EPO) dalam respon untuk penyebab penyakit yang bukan genetik. Kondisi ini dapat terjadi dalam berespon terhadap stimulus hipoksik, seperti penyakit pulmonal obstruktif menahun atau penyakit jantung sianotik, atau pada hemoglobinopati tertentu dimana hemoglobin mempunyai afinitas untuk oksigen yang abnormal tinggi.

Polisitemia Sekunder :

hypoxia kronis (tingkat oksigen darah yang rendah)

Penyebab terjadinya hypoxia kronis adalah penyakit- penyakit paru kronis seperti Emphysema dan Bronchitis kronis. Penyakit – penyakit jantung kronis ( gagal jantung congestif , atau aliran darah abnormal dari sisi kanan ke sisi kiri jantung), Sleep apnea, dan Pulmonary hypertension.

Tumor yang paling umum mengeluarkan erythropoietin

–    Kanker hati (hepatocellular carcinoma)

–    Kanker Ginjal (renal cell carcinoma)

–    Adrenal adenoma (adenocarcinomas

–    Tumor-tumor kandungan

Kista ginjal yang tidak berbahaya dapat juga mengeluarkan erythropoietin tambahan yang menyebabkan polycythemia

Kondisi genetik Chuvash polycythemia menyebabkan aktivitas yang meningkat dari gen yang menghasilkan erythropoietin

Polisitemia Relatif

Hemoglobin atau jumlah sel darah merah abnormal  (tinggi) yang disebabkan oleh konsentrasi darah yang meningkat. Dapat terjadi akibat kehilangan volume plasma dari dehidrasi, muntah atau diare yang parah atau berkeringat yang berlebihan juga terjadi terhadap pria setengah baya yang mengalami obesitas dan berhubungan dengan merokok, peningkatan konsumsi alkohol dan hipertensi. Dikatakan relatif karena terjadi penurunan volume plasma namun massa sel darah merah tidak mengalami perubahan.

Stress Polisitemia

Keadaan volume plasma rendah yang kronis. Umumnya pada laki-laki setengah umur yang aktif , bekerja keras dan gelisah. Volume eritrosit normal namun volume plasma darah rendah.

Patofisiologi dan Patogenesis

Terdapat 3 jenis polisitemia yaitu relatif (apparent), primer, dan sekunder :

1.  Polisitemia relatif berhubungan dengan hipertensi, obesitas, dan stress. Dikatakan relatif karena terjadi penurunan volume plasma namun massa sel darah merah tidak mengalami perubahan.

2.  Polisitemia primer disebabkan oleh proliferasi berlebihan pada sel benih hematopoietik tanpa perlu rangsangan dari eritropoietin atau hanya dengan kadar eritropoietin rendah. Dalam keadaan normal, proses proliferasi terjadi karena rangsangan eritropoietin yang kuat.

3.  Polisitemia sekunder, dimana proliferasi eritrosit disertai peningkatan kadar eritropoietin. Peningkatan massa sel darah merah lama kelamaan akan mencapai keadaan hemostasis dan kadar eritropoietin kembali normal. Contoh polisitemia ini adalah hipoksia.

Patofisiologi Polisitemia Primer

Mekanisme terjadinya polisitemia vera (PV) disebabkan oleh kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada sumsum tulang.

        Selain terdapat sel batang normal pada sumsum tulang terdapat pula sel batang abnormal yang dapat mengganggu atau menurunkan pertumbuhan dan pematangan sel normal.

Terjadi perubahan DNA yang dikenal dengan mutasi. Mutasi terjadi di gen JAK2 (Janus kinase-2) yang memproduksi protein penting yang berperan dalam produksi darah.

Ikatan antara ligan eritropoietin (Epo) dengan reseptornya (Epo-R)àfosforilasi pada protein JAK. Protein JAK yang teraktivasi dan terfosforilasi, kemudian memfosforilasi domain reseptor di sitoplasmaàaktivasi signal transducers and activators of transcription (STAT). Molekul STAT masuk ke inti sel (nucleus), lalu mengikat secara spesifik sekuens regulasi sehingga terjadi aktivasi atau inhibisi proses trasnkripsi dari hematopoietic growth factor.

Pada penderita PV, terjadi mutasi pada JAK2 yaitu pada posisi 617 dimana terjadi pergantian valin menjadi fenilalanin (V617F), dikenal dengan nama JAK2V617F.

        Hal ini menyebabkan aksi autoinhibitor JH2 tertekan sehingga proses aktivasi JAK2 berlangsung tak terkontrol. Oleh karena itu, proses eritropoiesis dapat berlangsung tanpa atau hanya sedikit hematopoetic growth factor.

Terjadi peningkatan produksi semua macam sel, termasuk sel darah merah, sel darah putih, dan platelet. Volume dan viskositas darah meningkat. Penderita cenderung mengalami thrombosis dan pendarahan dan menyebabkan gangguan mekanisme homeostasis yang disebabkan oleh peningkatan sel darah merah dan tingginya jumlah platelet.

Thrombosis dapat terjadi di pembuluh darah yang dapat menyebabkan stroke, pembuluh vena. Fungsi platelet penderita PV menjadi tidak normal sehingga menyebabkan pendarahan. Peningkatan pergantian sel dapat menyebabkan terbentuknya hiperurisemia dan peningkatan risiko batu ginjal.

Patofisiologi Polisitemia Sekunder

Terjadinya proliferasi eritrosit disertai peningkatan kadar eritropoietin. Kadar Eritropoietin dapat meningkat karena adanya Hipoksia.

Patofisiologi Polisitemia Relatif

Peningkatan hemoglobin dan hematokrit dapat disebabkan karena penurunan volume plasma tanpa peningkatan sel darah merah disebut polisitemia relatif, misalnya pada dehidrasi berat, luka bakar dan reaksi alergi.

Gejala

Gejala ringan seperti gatal, rasa terbakar, ekstremitas distal (eritromelalgia). Gejala non-spesifik seperti lemah, sakit kepala dan pusing. Perdarahan gusi dan memar. Berkurangnya kecepatan aliran darah ketika darah melalui pembuluh yang kecil.

Jika penyakitnya berat, bisa menyebabkan :

q pembentukan bekuan darah di dalam pembuluh darah

q kulit bayi tampak kemerahan atau kebiruan

q bayi tampak lemas, pernafasannya cepat

q refleks menghisapnya lemah dan denyut jantungnya cepat.

Pemeriksaan Klinis

Kriteria Polisitemia Primer

1.    Kriteria mayor (Kategori A)

A1  Massa sel darah merah >36 ml/kg pada pria atau >32 ml/kg pada wanita

A2  Saturasi oksigen >92%

A3  Splenomegali

2. Kriteria minor (Kategori B)

B1  Trombosit >400.000/mm3

B2  Leukosit >12.000/mm3

B3  Leukosit alkalin fosfatase >100 U/L

B4  Kadar vitamin B12 serum >900 pg/ml atau kapasitas ikatan vitamin B12 yang tak terikat dalam serum >2200 pg/ml

Diagnosa polisitemia vera dapat diterima jika:

a.    Semua kriteria dari kategori A dijumpai atau

b.    Kombinasi dari A1 dan A2 yang ada ditambah dengan 2 kriteria dari kategori B.

Diagnosa

Pemeriksaan laboratorium yang di gunakan untuk mendiagnosis polisitemia meliputi pemeriksaan hematologi dan eritropoetin. Jika diperlukan, mungkin dokter juga akan merekomendasikan aspirasi sumsum tulang atau biopsi.

Jenis-jenis pemeriksaan Hematologi

·      Darah rutin

–   Hemoglobin (Hb), LED, hitung leukosit, hitung jenis leukosit.

·      Darah perifer lengkap (DPL) atau complete blood count (CBC)

•     Hemoglobin (Hb), Hematokrit (Ht), Jumlah trombosit, Jumlah leukosit dan hitung jenis leukosit (differential count), Jumlah eritrosit, Nilai eritrosit rata-rata (NER), RDW, MPV

•     Laju Endap Darah (LED).

I.               Hemoglobin (Hb)

•    Kadar hemoglobin dapat ditentukan dengan cara

–  Kolorimeterik visual cara Sahli

–  Fotoelektrik cara sianmethemoglobin atau hemoglobinsianida

•    Cara sianmethemoglobin adalah cara yang dianjurkan untuk penetapan kadar hemoglobin di laboratorium oleh WHO

•    Alasan :

–  larutan standar sianmethemoglobin sifatnya stabil, mudah diperoleh

–  Pada cara ini hampir semua hemoglobin terukur kecuali sulfhemoglobin

–  Pada cara ini ketelitian yang dapat dicapai ± 2%.

–  Pada bayi baru lahir, kadar hemoglobin lebih tinggi dari pada orang dewasa yaitu berkisar antara 13,6 - 19, 6 g/dl. Kemudian kadar hemoglobin menurun dan pada umur 3 tahun dicapai kadar paling rendah yaitu 9,5 - 12,5 g/dl.

–  Setelah itu secara bertahap kadar hemoglobin naik dan pada pubertas kadarnya mendekati kadar pada dewasa yaitu berkisar antara 11,5 - 14,8 g/dl.

–  Pada pria dewasa kadar hemoglobin berkisar antara 13 - 16 g/dl sedangkan pada wanita dewasa antara 12 - 14 g/dl.

–   Pada wanita hamil terjadi hemodilusi sehingga untuk batas terendah nilai rujukan ditentukan 10 g/dl.

–  Bila kadar hemoglobin lebih tinggi dari nilai rujukan, maka keadaan ini disebut polisitemia

–  Hb > 20 g/dl à hemokosentrasi à penutupan pembuluh darah kapiler.

II.          Hematokrit

Nilai hematokrit : volume semua eritrosit dalam 100 ml darah à % dari volume darah.

Hematokrit menunjukkan kadar eritrosit, bukan masa eritrosit total

Cara menentukan

a.   Manual  : mikrohematokrit dan makrohematokrit

b.  Otomatik : dihitung dari MCV dan jumlah eritrosit

Nilai normal pria : 40-48%, wanita 37-43%

Peningkatan hematokrit ditemukan pada polisitemia, penurunan hematokrit ditemukan pada anemia

Ht < 20 %à gagal jantung dan kematian

Ht > 60%àpembekuan darah spontan

Pada keadaan hidremia seperti hamil à hematokrit menurun (fisiologis), pada keadaan hemokonsentrasi seperti syok hipovolemik setelah perdarahan, dehidrasi à hematokrit meningkat.

III.    Eritrosit

Tujuan : untuk menentukan jumlah total eritrosit per ul darah untuk melihat adanya anemia atau polisitemia

Bersama-sama dengan Hb, Ht, dapat digunakan utk menilai proses eritropoiesis

Nilai normal : 4.5 juta – 10 juta / ul

Interpretasi

a.   Penurunan jumlah eritrosit à

                                                                                                           i.      Anemia : penurunan Hb, Ht dan jumlah eritrosit

                                                                                                       ii.      Keganasan : limfoma, multipel mieloma, leukemia, SLE (sistemik lupus eritmatosus)

b.  Peningkatan jumlah eritrosit (eritrositosis)

                                                                                                           i.      polisitemia vera

IV.     Granulosit

            Granulosit jumlahnya meningkat, berkisar antara 12.000-25.000/mm3. Terjadi pada 2/3 penderita polistemia vera. Pada dua pertiga kasus ini juga terdapat basofilia. 

V.           Trombosit

            Jumlah trombosit biasanya berkisar antara 450.000-800.000/ml, bahkan dapat > 1 juta/ml. Sering dengan morfologi yang abnormal. 

VI.     B12 Serum

            B12 serum dapat meningkat, hal ini dijumpai pada 35 % kasus, tetapi dapat pula menurun, yaitu pada ±30% kasus, dan kadar UB12BC meningkat pada > 75% kasus policitemia.

VII.            Pemeriksaan Sumsum Tulang

            Meliputi pemeriksaan histopatologi dan analisis kromosom sel-sel sumsum tulang (untuk mengetahui kelainan sifat sel tunas (stem cells) pada sumsum tulang akibat mutasi dari gen Janus kinase-2/JAK2.

            Pemeriksaan ini tidak diperlukan untuk diagnostik, kecuali bila ada kecurigaan terhadap penyakit mieloproliferatif lainnya seperti adanya sel blas dalam hitung jenis leukosit.

            Gambaran histopatologi sumsum tulang yang bentuk morfologinya megakariosit yang patologis/abnormal dan sedikit fibrosis merupakan pertanda patognomonik policitemia.

VIII.        Pemeriksaan Fisik

Ada tidaknya pembesaran limpa dan penampilan kulit (eritema: kemerahan pada kulit).