GANGGUAN HEMOSTASIS

Hemostasis adalah mekanisme alami dari tubuh untuk mengontrol respon terhadap pendarahan agar terlindungi diri dari pendarahan yang berlebihan. Hemostasis terjadi melalui proses: Vasokonstriksi, Agregasi trombosit, Koagulasi dan Fibrinolisis.

Proses

Faktor-faktor koagulasi

            Faktor koagulasi adalah sejumlah protein yang berkaitan dengan reaksi penggumpalan darah. Faktor koagulasi terdiri dari :

1. Faktor I          : Fibrinogen
2. Faktor II         : Protombin
3. Faktor III        : Tromboplastin
4. Faktor IV        : Kalsium
5. Faktor V         : Proakselerin
6. Faktor VII       : Prokonvertin
7. Faktor VIII      : Faktor antihemofilia A
8. Faktor IX        : Faktor antihemofilia B
9. Faktor X         : Stuart-faktor
10. Faktor XI        : Faktor antihemofilia C
11. Faktor XII       : Faktor Hageman
12. Faktor XIII      : Fibrinase

 Kaskade Koagulasi

Inhibisi Pembekuan

Trombositopenia

          Trombositopenia adalah satu keadaan jumlah trombosit dalam sirkulasi darah di bawah batas normal. Dalam hal ini, trombositopenia secara khusus didefinisikan sebagai jumlah trombosit kurang dari 100.000 trombosit/µL. Jumlah trombosit yang rendah (trombositopenia) dapat disebabkan oleh berbagai keadaan.

Penyebab

     1.      Penurunan jumlah trombosit dalam sirkulasi, atau kurangnya trombosit yang beredar dalam tubuh.

Defisiensi produksi trombosit ditandai dengan penurunan jumlah megakariosit sumsum. Keadaaan-keadaan yang memengaruhi produksi, pertumbuhan, atau pematangan selular sumsum tulang sering menyebabkan trombositopenia, seperti:

a.    Anemia aplastik

b.    Hemoglobinuria nokturnal paroksismal, leukimia, dan mielofibrasis

c.    Karsinoma atau limfoma metastatik

d.    Defisiensi folat dan vitamin B12

e.    Kemoterapi imunosupresif dan sitotoksik obat

f.     Infeksi virus

       2.      Sekuestrasi Trombosit

Limfa pada kondisi normal mengandung sampai sepertiga trombosit dalam darah. Relatif hanya sedikit dekstrusi trombosit dalam darah yang melewati limfa. Pembesaran masif limfa meningkatkan jumlah trombosit yang dibersihkan dari sirkulasi aktif melalui sekuestrasi limfa dan mengurangi umur seluruh trombosit dalam sirkulasi.

       3.      Peningkatan Destruksi Trombosit

-          Imun

a.      ITP (Purpura Trombositopenik Idioptika)

b.      Imun Sekunder

                                                Infeksi virus, keganasan limfoproliferatik, obat, karsinoma, peyakit kolagen-vaskular

-          Nonimun

c.       Sindrom uremik hemolitik

d.      DIC (Koagulasi Intravaskular Diseminata)

e.      Infeksi

Klasifikasi

       1.      HIT (Heparin Induced Trombositopenia)

Trombositopenia yang diinduksi heparin. Terjadi sekitar 5-15 hari setelah pemakaian heparin (kuinin, cimetidine, ranitidine, ibuprofen, acetaminofen, naproxen, diklofenak).

       2.      ITP (Idiopathic Trombositopenia Purpura)

Trombosit yang jumlahnya menurun sehingga menimbulkan perdarahan. Terbagi menjadi 2, yaitu:

a.      ITP Akut

                                            i.            Usia 2-6 tahun

                                          ii.            Trombosit <20.000/ml

                                        iii.            Lama penyakit ,2-6 minggu

                                         iv.            Perdarahannya berulang

b.      ITP Kronik

                                            i.            Usia 20-40 tahun

                                          ii.            Trombosit 30.000 – 100.000/ml

                                        iii.            lama penyakit, beberapa tahun

                                         iv.            Perdarahannya beberapa hari/minggu

Penyakit Koagulasi

Penyakit Koagulasi Herediter :

Hemofilia A

Hemofilia A diakibatkan karena adanya defisiensi Faktor VIII. Hemofilia A adalah gangguan pendarahan yang diakibatkan karena keturunan 1/3 kasus disebabkan karena mutasi spontan. Kasus Hemofilia A terjadi 4 kali lebih banyak dibandingkan dengan hemophilia B. Pria dengan hemofilia akan mewariskan gennya kepada anak perempuannya, tetapi tidak kepada anak laki-lakinya. Wanita dengan hemofilia akan mewariskan gennya kepada anak perempuan dan laki-lakinya. Gangguan resesif terkait gen-X, lebih dominan terjadi pada laki – laki, juga dapat disebabkan karena mutasi gen.

Kromosom X dan Kromosom Y => Kromosom Seks

Hemofilia merupakan penyakit keturunan terkait kromosom X.

Klasifikasi Hemofilia A

Klasifikasi Hemofiia diklasifikasikan berdasarkan jumlah factor VIII yang ada di dalam tubuh

1.      Mild = 6% - 49%

Awalnya hemofili ini tidak terdiagnosis. Perempuan dengan mild hemofili biasanya mengalami menoragia (

2.      Moderato = 1% - 5%

3.      Severe = <1 %

Pendarahan spontan, biasanya hingga mencapa

Severe = memiliki > 1% normal level dari protein di dalam darah. Mereka dapat mengalami pendarahan beberapa kali.

Diagnosis

Dikarenakan Faktor VIII merupakan salah satu bagian dari jalur ekstinsik koagulasi, waktu tromboplastin pada pasien hemophilia A terlalu berkepanjangan, sedangkan waktu dari protombinnya normal. Selain itu, tidak ada kelainan pada jumlah trombosit maupun pada tes fungsi platelet. Uji factor aktivitas koagulan VIII tidak hanya digunakan untuk mendiagnosis, akan tetapi juga untuk memantau pasien dengan Hemofilia A dan juga menilai kebutuhan mereka saat melakukan terapi.

Hemofilia B

Hemofilia B disebabkan oleh defisiensi faktor IX dan kira-kira jumlahnya seperempat dari penderita hemofilia A. (Rudolph, 2007). Hemofilia A dan B mirip secara genetik, secara klinis, dan secara molekuler.

Faktor VIIIa (u/ hemofilia A) dan Faktor Ixa (u/ hemofilia B) sama-sama berinteraksi secara kooperatif untuk mengaktivasi Faktor X. Keduanya memiliki pola pewarisan yang terkait gen X yang sama. Gen yang mengkode Faktor IX terletak dekat dengan gen Faktor VIII pada lengan panjang kromosom X.

Penyakit Von Willebrand

Ø  Kadar yang rendah dari vWF atau disfungsi vWF

Ø  Clinical: Mucosal bleeding purpura

Ø  Diturunkan secara genetik autosomal

Disebabkan oleh mutasi yang menyebar ke seluruh gen yang mengkode faktor von willebrand.

Faktor von willebrand: protein ini memiliki 2 fungsi, sebagai pembawa faktor VIII di plasma dan melindungi faktor VIII dari klirens cepat dan degradasi

vWF juga sebagai lem molekuler dan interaksi dinding platelet-vessel.

Dapat dibedakan dari hemofili dengan 3 aspek:

       a.      Diwariskan dari gen autosomal dominan

       b.      Utamanya pendarahan berasal dari membran mukosa

       c.       Waktu pendarahan diperpanjang

Factor VIII Deficiency	vWF Deficiency
X-linked	Autosomal
Prolonged partial thromboplastin time	Prolonged partial thromboplastin time
Normal bleeding time	Prolonged bleeding time
Low Factor VIII levels	Low Factor VIII levels
Normal vWF levels	Low vWF levels
Hemarthrosis and hematomas	Mucosal bleeding

Klasifikasi

  

Penyakit Koagulasi Didapat

Defisiensi Vitamin K

Sumber vitamin k didapat dari makanan seperti brokoli, dan buah alpukat

Difisensi vitamin K dapat terjadi karena :

       a.      Malabsrobsi: gangguan penyerapan karena dpt meningkatkan risiko perdarahan

       b.      Prematuritas: keadaan bayi belum matang kurang dari 37 minggu

Etiologi

Penyebab terjadinya antara lain:

a.         Tidak cukup nutrisi

b.         Malabsorbsi vitamin K

c.         Penggunaan obat yang  bersifat antagonis  terhadap vitamin K  (warfarin)

d.         Mengonsumsi antibiotik berkepanjangan

e.         Prematuritas

f.          Kekurangan vitamin K pada ibu

Newborn

i.        Dapat mengalami defisiensi  karena:

a.    Imaturitas liver

b.    Sedikitnya bakteri usus yang  mensintesis

c.    Rendahnya kuantitas ASI yang  masuk

d.    Waktu

e.    Pada hari ke‐2 – 4 kelahiran

2. Laboratorium

-          PT dan APTT abnormal

Patofisiologi

Vitamin K diperlukan untuk sintesis prokoagulan faktor II, VII, IX dan X (kompleks protrombin) serta protein C dan S yang berperan sebagai antikoagulan (menghambat proses pembekuan). Selain itu Vitamin K diperlukan untuk konversi faktor pembekuan tidak aktif menjadi aktif.

Ada 3 Kelompok:

a. VKDB dini

b. VKDB klasik

c. VKDB lambat

Prokoagulan: mudah membeku darah

VKDB: Vitamin K Dependent Bleeding (terjdinya perdarahan spontan atau perdrahan karena proses lain  seperti pengambilan darah vena atau operasi)

Berdasarkan umur saat kelainan tersebut bermanefestasi;

1. Hari pertama kehidupan, jarang dan pada bayi
2. Hari ke 1 sampai 7 setelah lahir dan lebih sering terjadi pada bayi yang kondisinya tidak optimal waktu lahir
3. Hari ke 8 sampai 6 bulan setelah lahir

Parameter Klinis

1. Tidak spesifik
2. Bervariasi: memar ringan
3. Perdarahan kulit, GI, vagina sampai perdarahan intrakranial yang mengancam jiwa
4. Neonatus: perdarahan di scalp, hematoma sefal yang besar, perdarahan intrakranial, perdarahan tali pusar, memar bekas suntikan, kadang-kadang perdarahan GI

Disseminated Intravaskular Coagulation (DIC)

            Suatu sindrom patologiklinis yang menyebabkan berbagai komplikasi. Hal ini ditandai dengan aktivasi sistemik jalur menuju dan mengatur koagulasi, yang dapat mengakibatkan generasi bekuan fibrin yang dapat menyebabkan kegagalan organ bersamaan dengan pemakaian trombosit dan faktor koagulasi yang dapat mengakibatkan klinis perdarahan.

DIC bukan merupakan suatu penyakit, melainkan suatu komplikasi dari penyakit berat yang mendasarinya.

Klasifikasi DIC

Akut	Kronik
Terjadinya cepat	Terjadinya Lambat
Koagulopati dominan dan gejala utamanya perdarahan dan syok	Trombosis dan pembekuan mungkin mendominasi terutama pada kanker
Terlihat pada infeksi berat
Emboli air ketuban

Etiologi

Akut	Kronik
Hematologi: reaksi transfusi, hemolisis berat, transfusi masif, leukemia. Infeksi : •      Septikemia •      Viremia •      Parasit •      Trauma •      Penyakit hati akut •      Luka bakar •      Alat protese •      Kelainan vaskuler	•      Penyakit kardiovaskuler •      Penyakit autoimun •      Penyakit ginjal menahun •      Penyakit hati menahun

Patofisiologi

Fibrin terbentuk sebagai hasil dari generasi dimediasi oleh trombin faktor jaringan à Kompleks faktor jaringan dan VIIA faktor dapat mengaktifkan faktor X langsung atau tidak langsung dengan cara diaktifkan faktor IX dan faktor VIII à Faktor X diaktifkan, dalam kombinasi dengan faktor V, dapat mengkonversi protrombin (faktor II) menjadi trombin (faktor IIa) à Secara bersamaan, antikoagulasi - antitrombin III, protein C, dan faktor jaringan-jalur inhibitor (TFPI) – terganggu à Pembentukan intravaskular yang dihasilkan dari fibrin tidak seimbang dengan penghapusan memadai fibrin karena fibrinolisis endogen ditekan oleh kadar plasma tinggi plasminogen aktivator tipe-inhibitor 1 (PAI-1) à Tingginya tingkat PAI-1 menghambat plasminogen aktivator-aktivitas dan akibatnya mengurangi tingkat pembentukan plasmin à Kombinasi peningkatan pembentukan fibrin dan penghapusan tidak memadai hasil fibrin dalam trombosis intravaskular diseminata

Parameter Klinis

       1.      Masa Protrombin (Protrombin Time)

Memanjang pada 50-75% pasien DIC sedang pada <50% pasien bisa dalam batas normal atau memendek. 

       2.      Partial Thrombin Time (PTT)

PTT memanjang bila kadar fibrinogen <100 mg/dl

       3.      Kadar Faktor Pembekuan

Faktor pembekuan yang aktif beredar dalam sirkulasi terutama faktor Xa, IXa dan trombin

       4.      FDP

Kadar FDP akan meningkat pada 85-100%

       5.      D-Dimer

Hasil degradasi dari fibrin ikat silang yaitu fibrinogen yang diubah menjadi fibrin dan kemudian diaktifkan oleh faktor XIII.

       6.      Plasmin

Aktivasi sistem fibrinolisis dapat dinilai dengan mengukur kadar plasminogen dan plasmin.

       7.      Trombosit

Pasien DIC trombosit yang diperiksa dalam sediaan apus darah tepi pada umumnya jumlahnya rata-rata 6000/mm³.

      8.      Pemeriksaan lab darah

a) Hemofilia A

     - Defisiensi faktor VIII

     - PTT (Partial Thromboplastin Time) amat memanjang

     - PT (Prothrombin Time) waktu protrombin memanjang

     - TGT (Thromboplastin Generation Test) / diferensial APTT dengan plasma abnormal

     - Jumlah trombosit dan waktu perdarahan normal

                       

b) Hemofilia B

     - Defisiensi faktor IX

     - PTT (Partial Thromboplastin Time) amat memanjang

     - PT (Prothrombin Time)/ waktu protombin dan waktu perdarahan normal

     - TGT (Thromboplastin Generation Test)/ diferential APTT dengan serum abnormal

      9.      Pemeriksaan Penunjang

a) Uji skining untuk koagulasi darah.

- Jumlah trombosit (normal 150.000–450.000 per mm3  darah)

- Masa protombin (normal memerlukan waktu 11–13 detik).

- Masa tromboplastin parsial (meningkat, mengukur kekuatan faktor koagulasi intrinsik).

- Fungsional terhadap faktor VIII dan IX (memastikan diagnosis)

- Masa pembekuan trombin (normalnya 10–13 detik).

b) Biopsi hati: untuk memperoleh jaringan untuk     pemeriksaan patologi dan kultur.

c)      Uji fungsi faal hati: untuk mendeteksi adanya penyakit hati. Misalnya: serum glutamic–piruvic transaminase (SPGT), serum glutamic–oxaloacetic transaminase (SGOT), fosfatase alkali, bilirubin.

Sumber:

—  http://circ.ahajournals.org/content/114/8/e355.full

—  http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2600013/

—  http://www.rumahbangsa.net/2014/07/makalah-referat-kelainan-hemostasis-dan.html

—  Bunn, H., & Aster, J. (2011). Pathophysiology of blood disorders. New York: McGraw-Hill Medical.

 Hattaway WE, Goodnight SH. Physiology of hemostasis and thrombosis. Disorder of hemostasis and thrombosis, 2ndedition, McGraw-Hill Inc, New York, 1993 : 3-20.

 Hattaway WE, Bonnar J. Physiology of coagulation in the fetus and newborn infant.Hemostatic disorder of the pregnant woman and newborn infant, 1st edition, Elsevier, NewYork, 1987:57-68.

 Hoffbrand AV, Moss PAH. Essential Hematology. ed 6. United States: Wiley‐Blackwell; 2011

 Kaushansky K, et al. Williams Hematology. ed 8.  United States: McGraw Hill; 2010

  Rudolph, Abraham M. dkk. 2006. Buku Ajar Pediatri RUDOLPH Volume 2 Edisi 20. Jakarta: EGC.