ANEMIA MEGALOBLASTIK

ANEMIA MEGALOBLASTIK

Definisi

Anemia megaloblastik juga dikenal dengan Anemia Defisiensi Folat dan Vitamin B12. Anemia megaloblastik ditandai dengan khas morfologi sel hematopoietik, hematopoiesis yang tidak efektif, dan sering dimediasi oleh kekurangan cobalamin dan atau folat. Anemia megaloblastik juga dapat hasil dari gangguan kongenital (misalnya, aciduria orotic, sindrom Lesch-Nyhan, dan anemia dyserythropoietic kongenital), sebagai konsekuensi dari sindrom myelodysplastic, atau dari gangguan diperoleh dari sintesis DNA terlihat dalam pengaturan kemoterapi. Hal ini penting untuk dicatat bahwa anemia megaloblastik adalah diagnosis morfologis berdasarkan sitologi dan histologi fitur terlihat pada smear perifer, sumsum tulang aspirasi, dan sumsum tulang biopsi inti. Namun, defisiensi cobalamin merupakan penyebab umum dari anemia megaloblastik pada populasi Barat, diagnosis biokimia dari anemia megaloblastik karena defisiensi cobalamin berdasarkan hasil tes kimia klinik, tanpa evaluasi sumsum tulang korelatif, sering mendikte pilihan terapi. Artikel ini akan meninjau berbagai tes laboratorium klinis digunakan untuk mengevaluasi kekurangan cobalamin dan menyajikan perangkap potensi mereka dalam penilaian anemia megaloblastik.

Jenis anemia ini adalah anemia makrositik hipokromik yaitu keadaan RBC/eritrosit lebih besar dari keadaan normalnya dan tebal, warna pekat, dan pucat pada bagian tengah.

Anemia Megaloblastik

Sintesis tidak efektif DNA dalam sel progenitor hematopoietik adalah mekanisme yang mendasari yang menyebabkan anemia megaloblastik. The dyssynchrony konsekuen antara pengembangan nuklir dan sitoplasma yang paling jelas dalam Wright-bernoda prekursor hematopoietik dari aspirasi sumsum tulang. Meskipun cytopenias perifer, sumsum tulang hiperseluler, sering dengan hiperplasia eritroid relatif. Prekursor erythroid memiliki inti yang lebih besar dari normal dan muncul dewasa relatif terhadap pengembangan sitoplasma dengan pola kromatin nuklir saringan-seperti terbuka. Dalam silsilah neutrofil, inti Band raksasa merupakan ciri khas. Perkembangan megakaryocytes juga dipengaruhi dan tercermin trombositopenia perifer. Temuan karakteristik morfologi dalam darah perifer termasuk anemia macroovalocytic dengan anisopoikilocytosis dan neutrofil hypersegmented.

Metabolisme Cobalamin

Cobalamin tidak disintesis oleh tanaman, manusia bergantung terutama pada makanan yang berasal dari hewan untuk menjaga agar kebutuhan cobalamin memadai. Untuk memastikan penyerapan yang efisien cobalamin, usus kita memiliki proses yang kompleks yang mencakup (1) membebaskan cobalamin dari makanan oleh protease dan asam, (2) mengikat cobalamin dengan haptocorrin di perut, (3) pencernaan haptocorrin di proksimal kecil usus dan transfer cobalamin faktor intrinsik (IF) disekresikan oleh sel parietal lambung, (4) attactment dari cobalamin-IF dengan reseptor spesifik di ileum, dan (5) endositosis dari cobalamin-IF kompleks diikuti oleh rilis dari IF. Setelah diserap dalam ileum, cobalamin sebagian besar terikat dua protein dalam serum. Secara total, 70-90% secara biologis aktif dan terikat haptocorrin (transcobalamin I), sedangkan sisanya terikat untuk transcobalamin II dan disebut holotranscobalamin. Transcobalamin II diperlukan untuk B12 transportasi ke sel dan defisiensi kongenital transcobalamin hasil II di neurologis khas dan temuan hematologi terlihat pada defisiensi cobalamin [3]. Kekurangan Haptocorrin tidak muncul untuk menghasilkan kekurangan cobalamin klinis jelas [4]. Transcobalamin kompleks II-cobalamin yang endocytosed setelah mengikat transcobalamin II reseptor pada sel target. Setelah di dalam sel, cobalamin dilepaskan dari transcobalamin II, mengurangi, dan terikat sebagai kofaktor untuk metilmalonil-CoA mutase (mitokondria) atau metionin sintase (sitoplasma).

Anemia Defisiensi Asam Folat

Anemia ini terjadi karena Tubuh manusia tidak dapat mensintesis struktur folat sehingga membutuhkan asupan dari makanan. Walaupun banyak makanan yang mengandung asam folat, tetapi karena sifatnya termolabil dan larut dalam air, sering kali folat dari bahan makanan rusak karena proses memasak.

Defisiensi Asam Folat

Defisiensi asam folat biasanya terjadi pada minggu-minggu pertama kehidupan bayi premature, walaupun defisiensi berat jarang terjadi. Kelompok yang sering mengalami defisiensi asam folat adalah ibu hamil dan ibu menyusui. Defisiensi asam folat biasanya dihubungkan dengan anemia megaloblastik, kemungkinan adanya neural tube defect(NTD) dan hiperhomosistemia. Defisiensi asam folat apanila kadar asam folat dibawah normal yaitu folat serum ≤ 3 mg/ml dan folat entrosit ≤ 100 mg/ml.

Metabolisme Asam Folat dan Koenzim Asam Folat

Patofisiologi Anemia Defisiensi Asam Folat

Metabolisme Asam Folat yang berbentuk poliglutamat dan diubah menjadi monoglutamat untuk diabsorbsi. Pada proses absorpsi, sel flat diubah menjadi beberapa derivat. Sebagai hal yang penting dengan reduktase direduksi menjadi tetrahidrofolat (THF) yang memiliki fungsi utama sebagai penerima dan donor unit satu karbon dalam berbagai langkah dalam sintesis DNA. Defisiensi asam flat menyebabkan gangguan keterlambatan sintesis DNA sehingga sel yang berpoliferasi berat mensintesis DNA dan menyebabkan perbesaran inti eritrosit. Meskipun pembelahan motosis utama tertunda waktunya, sintesis RNA dan unsur sitoplasma berlangsung normal. Jadi,inti selbersifat imatur sedangkan sitoplasma normal (atur). Karena maturasi yang tidak teratur, maka terjadi akumulasi megaloblas dalam sumsum tulang, yang mengakibatkan penurunan jumlah eritrosit serta terjadi anemia.

Dua proses tambahan yaitu (1) eritropoiesis tidak efektif, kecenderungan megaloblas untuk mengalami autohemolisis serta (2) pertambahan kerusakan hemolisis sel darah merah yang membesar abnormal. Hal ini menambah kerusakan sel darah merah, praselnya, dan menyebabkan penimbunan zat besi.

Etiologi

     1.    Kekurangan asupan asam flat

Asam folat didapat dari makanan seperti ragi, hati, sayuran berwarna hijau, kembang kol, brokoli, makanan yang terbuat dari susu, daging dan ikan. Peningkatan kebutuhan asam flat trjadi pada beberapa kondisi seperti kehamilan, laktasi, prematuritas, anemia hemolitik, inflamasi kronik, hipertiroidisme.

                                                 

     2.    Malabsorbsi

tropical sprue

Blind loop syndrome

Steatorrhea

Mallabsorpsi folat konginetial

Rekseksi jejunum

Crohn’s disease

Peminum alkohol-> mengambat penyerapan

Konsumsi obat anti kejang dan pil KB-> mengurangi penyerapan

     3.    Defisiensi Enzim bawaan

Defisiensi enzim bawaan biasanya diturunkan dari kedua orang tua, yaitu enzim Dihidrofolat reduktase dan 5-metil THF transferae.

     4.    Obat-obatan yang dapat menyebabkan defisiensi folat

Contoh Obat-obatan yang dapat menyebabkan defisiensi flat antara lain obat Malabsorbsi, yaitu Phenytoin, Barbiturates, Sulfaselazine, Oral contraceptives dan obat Impared metabolisme, yaitu Methotrexate, Pyrimethamine, Triamterene, Pentamidine dan trimathiprim.

Manifestasi Klinik

Terdapat beberapa manifestasi antara lain:

     1.    Anemia karena eritropoesis yang inefektif

     2.    Ikterus ringan akibat pemecahan hemoglobin meninggi karena usia eritrosit memendek.   

    3.    Glositis (lidah bengkak, merah) stomatitis, singularis, gejala-gejala syndrom malabsorbsi ringan

     4.    Purpura trombositopenik karena maturasi mengakariosit terganggu.

Pemeriksaan Laboratorium

Pemeriksaan laboratorium diperlukan untuk membantu diagnosis dan membedakan defisiensi asam folat dari defisiensi vitamin B12.

Kadar folat serum mencerminkan asupan asam folat selama beberapa hari terakhir, sedangkan folat eritrosit merupakan gambaran kandungan folat selama pematangan eritrosit di sumsum tulang.

Pemeriksaan laboratorium:

1. Pemeriksaan folat serum secara mikroskopis
2. Competitive protein binding radioassay
3. Ion capture separation
4. Homosistein total
5. Tes supresi deoksiuridin (dU)
6. Pemeriksaan kadar FIGlu dalam urin

Anemia Defisiensi Vitamin B12

Vitamin B12

Kobalamin (Vitamin B₁₂) merupakan vitamin larut air yang berperan dalam menjaga fungsi normal dari otak dan sistem saraf lainnya.

Vitamin B12 ditemukan dalam makanan seperti ikan, daging, telur dan susu.

Vitamin B12 berperan dalam replikasi DNA, metabolisme asam lemak dan asam amino.

Defisiensi Vitamin B₁₂

Anemia karena kekurangan vitamin B₁₂ adalah anemia megaloblastik yang disebabkan oleh kekurangan Vit B₁₂. Vitamin B₁₂ mengandung sebuah atom kobal yang terikat mirip dengan besi terikat dalam hemoglobin atau magnesium dalam klorofil.

Anemia Pernisiosa

Pernicious anemia adalah suatu kondisi autoimun dimana: autoimun menyerang dan menghancurkan sel pembentuk FI atau menyerang FI → pembentukan FI terhenti→ tanpa FI, vitamin B12 tidak bisa dibawa ke usus halus untuk diserap

Vitamin B12 penting untuk pembentukan DNA dan peranannya yang terkait dengan proliferasi dan pematangan eritrosit. Oleh karena itu, anemia pernisiosa ditandai dengan penurunan jumlah eritrosit yang berukuran lebih besar dan lebih rapuh dari eritrosit normal.

Etiologi

1.    Kurang asupan Vitamin B12

Sumber vitamin B12 di dapat dari makanan yang bersumber dari hewan, antara lain: daging, susu, ikan, telur. Oleh karena itu, biasanya anemia ini terjadi pada vegetarian.

2.    Malabsorbsi

Patofisiologi

Vitamin B12 yang berguna dalam reaksi mediasi homosistein menjadi metionin.reaksi ini berperan dalam mengubah metil THF menjadi DHF yang berperan dalam sintesis DNA sel darah merah dan untuk fungsi saraf. Terjadi anemia pernisiosa (kegagalan sel epitel lambung untuk menghasilkan cukup vitamin B12). Defisiensi vitamin B12 akan mengganggu maturasi inti sel dan mengakibatkan megaloblas.

Vitamin B₁₂ berperan sebagai koenzim. Kekurangan kobalamin menyebabkan: 1) Kegagalan pematangan dan pembelahan inti → sel-sel eritroblastik gagal berpoliferasi dengan cepat → menghasilkan sel darah merah > dari normal. 2) Sel eritrosit ini mempunyai membran yang tipis, berbentuk tidak teratur, besar, oval, berbeda dengan bentuk bikonkaf biasa.

Penyebab terbentuknya sel abnormal ini antara lain karena ketidakmampuan sel-sel untuk mensintesis DNA dalam jumlah yang memadai → memperlambat reproduksi sel-sel, namun tidak menghalangi kelebihan pembentukan RNA. Sehingga, jumlah RNA dalam setiap sel akan melebihi normal → produksi hemoglobinsitoplasmik & bahan-bahan lainnya berlebihan → sel menjadi besar.

Penyerapan VItamin B12 pada GIT

Manifestasi utama pada anemia pernisiosa

Manifestasi klinis utama pada anemia pernisiosa antara lain seperti glositis (peradangan pada lidah yang biasanya terlihat pucat dan neuropati (gangguan sintesis mielin dan gangguan neurologis). Gejala neurologis lainnya seperti Opthalmoplegia, Atoni kandung kemih, Impotensi, Hipotensi ortostatik, dan Neuritis retrobulbar.

a.    Ophtalmoplegia

Merupakan kelumpuhan atau kelemahan dari satu atau lebih dari otot-otot yang mengontrol gerakan mata.

b.    Neuritis Retrobulbar

Neuritis retrobulbaris adalah suatu peradangan, infeksi atau dimielinisasi saraf optikus yang terjadi cukup jauh di belakang diskus optikus sehingga perubahan-perubahan dini di diskus optikus tidak tampak dengan oftalmoskop namun ketajaman penglihatan sangat menurun.

Pemeriksaan Laboratorium

1. Pemeriksaan Darah

Pemeriksaan ini untuk mendeteksi adanya antibodi di dalam faktor intrinsik karena antibodi tersebut ditemukan pada 60-90% penderita anemia pernisiosa.

•       HB 3-11 g/dl, MCV > 110 fl, hipersegmented PMN

•       Mild neutropenia, mild trombositopenia

•       Apusan darah tepi : anemia makrositter

Adanya macrocytes/ megablasts atau adanya corpuscules besar darah merah yang belum matang → tidak bisa membawa oksigen.

Adanya antibodi Faktor intrinsik/Intrinsic Factor antibodies (IF Ab)

Faktor intrinsik diproduksi di perut Anda untuk mengikat B12 dan mengangkutnya ke dalam aliran darah untuk distribusi ke seluruh tubuh.

2.  Tes Schilling

Tes Schilling adalah tes yang digunakan untuk mengukur kemampuan seseorang menyerap radioaktif B12, tetapi tes ini sangat sulit dan mahal.

4 tahap:

1. Mendapatkan 2 dosis vitamin B12 (dosis kecil dan besar dalam bentuk radioaktif)
2. Mendapatkan vitamin B12 radioaktif bersamaan dengan faktor intrinsik( penyerap vitamin B12 yang diproduksi oleh sel-sel pada lapisan lambung)

Sumber:

1. Oberley, Matthew J. Dan Yang, David T. Laboratory testing for cobalamin deficiency in megaloblastic anemia

2. Kumar N. Neurologic presentations of nutritional deficiencies. Neurol Clin 2010;28:107–170. 

3. Green R. Folate, cobalamin, and megaloblastic anemias. In: Kaushansky K, Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, Seligsohn U, Prchal JT, editors. Williams Hematology. New York: McGraw-Hill Medical; 2010.