PORFIRIA

Definisi

Porfiria merupakan kelainan herediter metabolisme porfirin ditandai dengan ekskresi porfirin berlebih dalam urin. Sedangkan porfirin adalah senyawa siklik, gabungan 4 cincin pirol melalui jembatan metenil. Sejumlah besar heme disintesa di sumsum tulang untuk membuat hemoglobin.

Hati juga menghasilkan sejumlah besar heme dan sebagian besar digunakan sebagai komponen dari sitokrom.

Penyebab

    Porfiria adalah sekelompok penyakit yang disebabkan oleh abnormalitas jalur biosintesis heme. Dapat bersifat genetik (diwariskan secara autosomal dominan atau pun resesif). Pada dasarnya porfiria terjadi karena adanya salah satu dari beberapa enzim yang terdapat dalam pembentukan heme kurang atau abnormal sehingga terjadi penumpukan prekursor.

       Pembuatan heme menggunakan 8 macam enzim berbeda.

Kekurangan salah satu enzim à Proses tidak bisa berlangsung, prekursornya dapat terkumpul dalam jaringan(terutama sumsum tulang atau hati)

Prekurson akan muncul dalam darah dan dibuang melalui air kemih atau tinja.

Contoh prekursor : porifrin, asam delta-aminolevulenat, porfobilinogen

Patofisiologi

     Porfiria dikarenakan kekurangan salah satu enzim 7 terakhir dari jalur biosintesis heme atau dari peningkatan aktivitas enzim pertama dalam jalur, ALA sintase-2 (ALAS 2). (Defisiensi ALAS 2 menyebabkan anemia sideroblastik bukan porfiria).

   Gen tunggal mengkodekan setiap enzim; berbagai kemungkinan mutasi dapat mengubah aktivitas enzim yang dikode oleh gen tersebut.

    Ketika enzim sintesis heme kekurangan atau cacat, substrat dan setiap prekursor heme lain biasanya dimodifikasi dengan enzim yang dapat terakumulasi dalam sumsum tulang, hati, kulit, atau jaringan lain dan memiliki efek toksik.

Prekursor ini dapat muncul lebih dalam darah dan diekskresikan dalam urin, empedu, atau bangku.

  

Gejala Umum

Porfiria akut : Gejala-gejala neurologis akibat penumpukan asam delta-aminolevulenat (ALA) dan porfobilinogen (PBG).

— Porfiria Kutanea : Fotosensitivitas Kulit

Klasifikasi Porfiria

Porfiria dapat dikelompokan berdasarkan :

1.     Porfiria berdasarkan gejala

a)     Porfiria akut         : gejala neurologis

b)    Porfiria kutaneus  : fotosensitivitas kulit

2.     Porfiria berdasarkan tempat kelebihan prekursor

a)     Porfiria hepatik        : kelebihan prekursor terutama dari hati

b)    Porfiria eritropoetik : kelebihan prekursor terutama dari sumsum tulang

3.     Porfiria berdasarkan kekurangan enzim

Substrate / Enzyme*	Porphyria	Neurovisceral Symptoms	Cutaneous Symptoms	Inher
Glycine + succinyl CoA Erythroid specific δ-aminolevulinic acid synthase-2 (ALAS 2)	None (deficiency causes sideroblastic anemia)	No (not a porphyria)	No (not a porphyria)	X-linked recessive
δ-Aminolevulinic acid δ-Aminolevulinic acid dehydratase (ALAD)	ALAD-deficient porphyria	Yes	No	Autosomal recessive
Porphobilinogen Porphobilinogen deaminase	Acute intermittent porphyria	Yes	No	Autosomal dominant
Hydroxymethylbilane Uroporphyrinogen III cosynthase	Congenital erythropoietic porphyria	No	Severe	Autosomal recessive
Uroporphyrinogen III Uroporphyrinogen decarboxylase	Porphyria cutanea tarda	No	Fragile skin, blisters	Two variants: one autosomal dominant and one without known genetic correlate
	Hepatoerythropoietic porphyria	No	Severe blistering	Autosomal recessive

Coproporphyrinogen III Coproporphyrinogen oxidase	Hereditary coproporphyria	Yes	Fragile skin, blisters	Autosomal dominant
Protoporphyrinogen IX Protoporphyrinogen oxidase	Variegate porphyria	Yes	Fragile skin, blisters	Autosomal dominant
Protoporphyrin IX† Ferrochelatase	Erythropoietic protoporphyria	No, except in patients with severe hepatobiliary pathology	Skin pain, lichenification and other minor skin changes	Autosomal recessive
Heme (final product incorporated in various heme proteins)	None	—	—	—

                          

Porfiria Kutanea Tarda

        Porfiria ini paling sering ditemukan. Kulit lesi (melepuh) jika terpapar sinar matahari, terutama dorsum tangan. Hipertrikosis wajah mungkin ada dan mencolok pada wanita. Plat kulit indurasi hipopigmentasi dapat muncul dan menyerupai plat yang terlihat pada skleroderma. Satu-satunya porphyria yang bukan herediter.

         Terjadi beberapa perubahan fisik, antara lain seperti: Lepuhan-lepuhan pada kulit yang terpapar sinar matahari, pembentukan keropeng dan jaringan parut, peningkatan pertumbuhan rambut pada wajah, dan bisa menjadi sirosis hati dan bahkan kanker hati. 

Etiologi terjadinya penyakit ini nara lain disebabkan karena:

•      Kerusakan kulit terjadi karena porfirin yang dihasilkan di hati dipindahkan oleh plasma darah ke kulit

•      Hati biasanya sedikit mengalami kerusakan karena adanya infeksi virus hepatitis C atau karena pemakaian alkohol yang berlebihan.

•      Penyakit ini merupakan suatu porfiria hepatik, terjadi bila uroporfirinogen dekarboksilase menjadi tidak aktif. 

•      Faktor penyokong terjadinya penyakit ini adalah:
- zat besi
- alkohol

- estrogen
- infeksi virus hepatitis C. 

Kadang porfiria kutanea tarda terjadi pada penderita yang terinfeksi oleh HIV.  Walaupun penyakit ini tidak diturunkan, kadang-kadang kekurangan enzim uroporfirinogen dekarboksilase yang bersifat parsial, diwariskan oleh salah satu dari kedua orang tuanya dan menjadikan seseorang mudah untuk menderita penyakit ini. Kasus seperti ini disebut porfiria kutanea tarda familial. Pada porfiria kutanea tarda, kadar porfirin dalam air kemih dan tinja juga meningkat.

Diagnosis

         Diperlukan screening test untuk PCT dengan mengukur jumlah porofrin dalam plasma. Hal ini dapat membedakan PCT, Variegate Porphyrin dan feses. Jika penyakit ini timbul (kekurangan UROD) maka dapat diukur berapa enzim dalam sel darah merah.

Acute Intermittent Porphyria

   Porfiria intermiten akut merupakan kelainan genetik yang disebabkan oleh kekurangan berbagai macam enzim yang mempunyai peranan penting dalam sintesis heme sehingga berakibat terganggunya atau gagalnya sintesis porfirin.

Secara sekunder, akan terjadi kenaikan aktivitas enzim ALA sintetase yang berperan dalam reaksi pengubahan asam aminolevulinat menjadi probilinogen.

Penyebab terjadinya penyakit ini disebabkan oleh :

•      Kekurangan enzim profobilinogen deaminase yang juga dikenal  sebagai enzim hidroksimetibilane sintase

•      Beberapa obat (termasuk obat barbiturat, obat anti kejang, dan antibiotik sulfonamid)

•      Diet rendah kalori-rendah karbohidrat, pemakaian alkohol yang berlebihan.

Patofisiologis

Defisiensi enzim Uroporfirinogen I sintase / Porfobilinogen deaminase/ Hidroksimetilbilan sintase à Porfobilinogen menghambat ATPase saraf à Kelumpuhan saraf menyebabkan mual, muntah, nyeri abdomen, nyeri otot.

          Gejala yang ditimbulkan seperti nyeri perut, gejala gastrointestinal, sulit berkemih dan kadang mengakibatkan kandung kemih terlalu penuh,  denyut jantung cepat, tekanan darah tinggi, berkeringat, dan gelisah juga umum selama serangan.

Diagnosis

          Diagnosis ditegakkan berdasarkan hasil pemeriksaan kadar kedua prekursor heme(asam delta-aminolevulinat dan porfobilinogen) dalam urine. Prekursor ini bisa membentuk porfirin yang berwarna kemerahan. Profirin ini membuat warna urine menjadi kemerahan sampai merah kecoklatan. Melalui tes urin, dapat diketahui kadar ALA dan PBG urine meningkat

Erythropoietic protoporphyria

           Keadaan dimana protoporfirin terkumpul di sumsum tulang, sel darah merah dan plasma darah sehingga menyebabkan fotosensitivitas biasa ditemukan pada kanak-kanak. Disebabkan karena Defisiensi enzim ferrokelatase yang merupakan katalis dalam reaksi pembentukan hem (pada tahap penggabungan besi dengan protoporfirin). Defisiensi enzim ini diwariskam secara autosomal dominan dari salah satu orang tua.

Sumber:

Bonkovsky, H. and Maddukuri, V. (2013). Overview of Porphyrias: Porphyrias: Merck Manual Professional. [online] Merckmanuals.com. Available at: http://www.merckmanuals.com/professional/endocrine_and_metabolic_disorders/porphyrias/overview_of_porphyrias.html [Accessed 11 Oct. 2014].

Seattlecca.org, (n.d.). Porphyria | Blood Disorders | Seattle Cancer Care Alliance. [online] Available at: http://www.seattlecca.org/diseases/porphyria.cfm [Accessed 11 Oct. 2014].

Behrman Klirgman Arvin. 1996. Nelson Textbook of Pediatrics (Ilmu Kesehatan Anak). Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC.

Murray, Robert K; Daryl K Granner; Victor W.Rodwell. 2009. Biokimia Harper. Jakarta: Penerbit buku kedokteran EGC.

T, Stig. Acute Intermittent Porphyria. 2008. http://www.merckmanuals.com/home/mormonal_and_metabolic_disorders/porphyrias/acute_intermittent_porphyria.html

Staff Pengajar Departemen Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Sriwijaya. 2008. Kux

Wright, M. (2011). Porphyrias | Doctor | Patient.co.uk. [online] Patient.co.uk. Available at: http://www.patient.co.uk/doctor/porphyrias [Accessed 11 Oct. 2014].