KRABBE

Definisi

Lipidosis krabbe adalah sphingolipidosis autosomal resesif yang disebabkan oleh defisiensi dari lisosom hidrolase galaktosilseramid beta - galaktosidase ( GALC ) . GALC mendegradasi galaktosilseramid , komponen utama dari mielin , dan beta - galaktosa serta terminal lainnya yang mengandung sphingolipid, termasuk psychosin ( galaktosilsphingosin ). Peningkatan kadar psychosine diyakini menyebabkan kerusakan yang luas dari oligodendroglia dalam SSP dan menyebabkan demielinasi. Penyakit Krabbe awalnya digambarkan sebagai kondisi dengan onset infantile yang ditandai dengan kekejangan dan degenerasi neurologis progresif cepat yang menyebabkan kematian.

Selain itu juga definisi lain dari lipidosis krabbe yaitu penyakit penyimpanan lisosomal ( LSD ), adalah jarang/langka, mewarisi gangguan degeneratif sistem saraf pusat dan perifer yang sering fatal. LSD merupakan hasil dari disfungsi enzim yang diproduksi dalam lisosom , organel sel yang bertanggung jawab untuk metabolisme dan pengelolaan limbah dari glikoprotein lipid dan dalam sel tubuh . disfungsi seluler LSD biasanya karena cacat genetik yang menyebabkan kekurangan enzim tunggal yang dihasilkan dalam lisosom.

Tipe penyakit Krabbe di antaranya :

       a.      Early-Onset

Tipe   penyakit   Krabbe   Early-Onset   muncul   pada   bulan-bulan   pertama kelahiran.   85   sampai   90%   dari   orang   dengan   penyakit   Krabbe menyebabkan   iritabilitas,   kelemahan   otot,   demam   yang   tidak   jelas,ketulian, kebutaan, kejang, dan memperlambat perkembangan mental danfisik.   Biasanya  kematian   terjadi   pada  usia  dua   tahun   akibat  kegagalan pernafasan.

       b.      Late-Onset

Tipe   penyakit   Krabbe   Late-Onset   ini   muncul   pada   akhir   masa  kanak-kanak atau awal masa remaja. 10 sampai 15% dari orang dengan penyakit ini.   Orang-orang   ini   perlahan-lahan   semakin   kehilangan   penglihatan,kesulitan   berjalan,   otot   kaku,   dan   gangguan   mental.   Gejalanya   sangat bervariasi. Penyakit ini sering mengalami kefatalan pada 2 sampai 7 tahun setelah gejala dimulai.

Etiologi

Semua 4 subtipe disebabkan oleh defisiensi aktivitas galactosylceramide beta - galaktosidase ( GALC ) , yang merupakan hasil dari mutasi pada gen yang mengkode untuk enzim. Hampir 70 mutasi telah diidentifikasi pada gen yang bertanggung jawab untuk produksi GALC. Polimorfisme yang telah diidentifikasi dapat memainkan peran yang cukup besar dalam fenotipe yang dihasilkan. Korelasi genotipe - fenotipe sedang digambarkan untuk memberikan penjelasan molekuler untuk variabilitas klinis terlihat pada pasien dengan penyakit Krabbe .

Selain itu penyakit Krabbe ini dapat disebabkan ketika sebuah gen menyediakan semacam blueprint untuk memproduksi protein. Jika ada kesalahan dalam blueprint ini , maka produk protein tidak dapat berfungsi dengan baik . Dalam kasus penyakit Krabbe , dua salinan mutasi dari hasil gen tertentu  pada sedikit atau tidak ada produksi enzim yang disebut galactocerebrosidase ( GALC ) . Enzim, seperti GALC , bertanggung jawab untuk menghancurkan zat tertentu di pusat daur ulang sel ( lisosom ) . Pada penyakit Krabbe , pasokan enzim GALC yang sedikit mengakibatkan akumulasi jenis lemak tertantu yang disebut galaktolipid.

Galaktolipid biasanya ada di sel yang memproduksi dan menjaga lapisan pelindung sel saraf ( mielin ) . Namun , kelimpahan galaktolipid memiliki efek toksik. Beberapa galaktolipid memicu pembentukan sel myelin  untuk penghancuran diri. Galaktolipid lainnya diambil oleh sel khusus pembersih  debris sistem saraf yang disebut mikroglia . Proses pembersihan galaktolipid yang berlebihan mengubah sel-sel normal yang berguna ini menjadi , sel-sel abnormal yang beracun yang disebut sel Globoid , yang mempromosikan peradangan mielin yang bersifat merusak. Hilangnya sejumlah myelin ( demielinisasi ) mencegah sel-sel saraf dari mengirim dan menerima pesan.

Patofisiologi

Galactosylceramide (galactocerebroside) disentesis melalui galactosylation dari ceramide (N asil-sphingosine). Galactosylceramide terkonsentrasi di selubung myelin, di mana ia disintesis di oligodendroglia dan sel Schwann; secara praktis tidak ada dalam organ sistemik dengan pengecualian ginjal. Degradasi Galactosylceramide dikatalisis oleh GALC, sebuah hidrolase lisosomal. Psychosine (galaktosilsphingosine) disintesis langsung oleh galactosylation sphingosine dan juga terdegradasi oleh GALC (senyawa lain, seperti monogalaktosildiglyserida dan laktosilseramid, juga terdegradasi oleh GALC tetapi tidak diyakini terlibat dalam patogenesis penyakit Krabbe.)

Pada penyakit Krabbe, komposisi myelin tidak kualitatif abnormal. Namun, karena defisiensi GALC (nilai referensi 0-5%), akumulasi galaktosilseramid terjadi, khususnya selama periode awal omset myelin yang cepat. Akumulasi ini menyebabkan pembentukan sel Globoid yang merupakan ciri khas histologis penyakit Krabbe. Psychosin juga terakumulasi dan dianggap zat yang sangat sitotoksik dan bertanggung jawab atas kerusakan myelin.

Sebuah studi oleh White et al menemukan bahwa efek sitotoksik psychosine pada oligodendroglia dan sel Schwann yang dimediasi melalui gangguan arsitektur dan komposisi lipid rafts (daerah membran sel ditandai dengan kolesterol tinggi dan konsentrasi sphingolipid), diikuti oleh perubahan fungsi protein kinase C (PKC). Psychosine ditemukan menumpuk dalam materi putih, dengan kenaikan terkait daerah kolesterol menyebabkan perubahan lipid raft (LR) penandaflotillin-2 dan-Caveolin 1. PKC adalah molekul sinyal penting dalam banyak jalur sel, termasuk diferensiasi sel, proliferasi dan apoptosis. Isozim PKC adalah LR-dependent molekul yang menghubungkan psychosine-terinduksi gangguan LR untuk mengurangi fungsi PKC dan perubahan aktivitas sinyal sel, memungkinkan terjadinya demielinasi dan apoptosis pada oligodendrosit dan sel Schwann. Penghancuran oligodendroglia secara cepat menyebabkan kerusakan mielin, dan kelanjutan produksi mielin berkurang, sehingga menyebabkan berikut:

Penipisan parah oligodendroglin, pembentukan sel Globoid, kualitatif mielin yang normal, demielinasi, mengurangi tingkat produksi myelin, kurangnya peningkatan jumlah galackosilseramid total dalam otak.

Diagnosis Klinis

       A.      Melacak adanya sel globoid

Salah satu ciri dari penyakit Krabbe adalah dengan adanya sel globoid pada  otak.  Sel   globoid  yaitu   sel   yang   memiliki   lebih   dari   satu   nukleus   yang menyebabkan rusaknya mielin. Cara melacak adanya sel globoid adalah dengan meneteskan  larutan  luxol   fast  blue.  Apabila terdapat   sel  globoid   artinya  saraf telah mengalami kerusakan sel otak dan demielinasi.

       B.      Tes darah dan biopsy kulit

Analisis enzim GALC dapat dilakukan dengan mengambil sampel-sampel dari darah dan kulit. Pada penyakit Krabbe dinyatakan positif apabila aktivitas enzim GALC rendah.

       C.      Imaging scans of the brain and had

Pemeriksaan   ini   melibatkan   MRI   dan   CT   scan.   Dari   hasil   scan menggunakan MRI akan terlihat gambar dari otak yang diperiksa sehingga dapat mendeteksi adanya kelainan pada otak yang menunjukkan penyakit Krabbe.

       D.     Nerve conduction studies

Pemeriksaan ini bertujuan untuk mengukur kecepatan impuls listrik yang dikirimkan ke sistem saraf. Pemeriksaan ini melibatkan rangsangan saraf secaraelektrik dan   kemudian   mengukur waktu yang dibutuhkan   impuls  listrik untukberjalan   dari   tempat   stimulasi   sampai   ke   perangkat   perekam.   Ketika   mielin mengalami   gangguan   maka   hasil   pemeriksaan   konduksi   saraf   yang   terekam waktunya lambat.

       E.      Eye examination

Salah   satu   gejala   penyakit   Krabbe   yaitu   mengalami   kehilanganpenglihatan,   oleh   karena   itu,   untuk   membuktikan   ketepatan   diagnosis   perlu dilakukan   eye   examination   untuk   memeriksa   retina   dengan   tujuan   mencariindikasi kerusakan visual.

       F.       Generic testing

Pemeriksaan genetic ini dilakukan untuk mendeteksi mutasi genetik atau cacat terkait dengan penyakit Krabbe, yaitu pada kromosom ke-14.

       G.     Pengobatan

1.      Early-Onset Form

Untuk   bayi   dengan   bentuk   penyakit   Krabbe   yang   belum   mulaimenunjukkan   gejala,   pengobatan   dengan   sel   induk   darah   tali   pusat     cukup menjanjikan. Prosedur ini dapat berlangsung dalam minggu setelah kelahiran. Sel batang sumsum tulang dapat digunakan sebagai pengganti sel induk darah talipusat, namun stem sel darah tali pusat tidak memerlukan donor yang memiliki kecocokan sempurna. Dengan sel induk darah tali pusat, risiko komplikasi sistem kekebalan tubuh lebih kecil.

2. Late-onset Form

      H.     Prosedur sel induk tali pusat

Kerusakan saraf diperlambat dan gejala kurang parah. Risiko komplikasi sistem kekebalan tubuh lebih kecil.

       I.        Prosedur transplantasi sumsum tulang (sel hematopoietik)

Sejumlah penelitian dalam model manusia dan hewan telah menunjukkan berbagai tingkat keuntungan dengan HSCT, dengan manfaat terbesar terjadi pada pasien yang tidak menunjukkan gejala atau gejala ringan dan ketika ditransplantasikan dalam bulan 1 kehidupan. Tetapi angka kematian transplantasi sekitar 15 %.

      J.        Belum ada obat efektif untuk menyembuhkan penyakit ini. Obat yang diberikanhanya   untuk   meredakan   gejala-gejala   yang   muncul.   Contoh   :   Pemberian   obat anticonvulsant untuk mengatasi kejang-kejang.