PENYAKIT GAUCHER

Gambaran Umum

         Penyakit Gaucher atau yang biasa disebut Gaucher Disease (GD) adalah suatu penyakit genetik berupa kelainan metabolisme lemak .Penyakit Gaucher seperti yang telah disebutkan sebelumnya memiliki kelainan berupa penimbunan glukoserebrosid (glukosilseramid) yang merupakan hasil metabolisme pada lemak disebabkan oleh kelainan pada gen GBA yang berfungsi untuk membentuk enzim β-glukoserebrosidase atau yang biasa disebut sebagai enzim β-glukosidase pada lisosom. Penimbunan zat hasil metabolisme lemak dikarenakan kekurangan enzim tersebut dapat terjadi pada berbagai organ di tubuh manusia seperti hati, empedu, paru-paru, sumsum tulang, bahkan juga dapat terjadi pada otak. Kekurangan enzim tersebut karena gen GBA yang mengalami mutasi sehingga terjadi kesalahan pada pelipatan enzim glucocerebrosidase (juga dikenal sebagai β-glucosidase) sehingga menyebabkan defisiensi. Enzim ini memiliki massa 55,6 ribu dalton, sepanjang 497 asam amino. Kesalahan pelipatan glukoserebrosidase ini juga dapat menyebabkan peningkatan risiko terkena Penyakit Parkinson selain Penyakit Gaucher ini.

       Serebrosida merupakan suatu jenis senyawa yang disintesis di retikulum endoplasma halus (RE Halus). Struktur dari serebrosida ini adalah satu unit gula yang berikatan dengan satu unit asam lemak. Serebrosida merupakan senyawa pada kelompok glikosfingolipid yang paling sederhana (monoglikosillceramida) yang merupakan komponen penting pada jaringan otot dan membran sel saraf. Struktur pada serebrosida yang disinteris oleh RE halus ini terdiri dari satu unit gula dapat berupa glukosa atau galaktosa dan satu gugus asam lemak yang berikatan. Penamaan pada serebrosida berdasarkan gula yang berikatan dapat berupa glukoserebrosida apabila gula yang berikatan adalah glukosa. Selain itu, dapat juga bernama galaktoserebrosida apabila gula yang berikatan adalah galaktosa.

       Pemecahan glukoserebrosida terjadi di lisosom, dan menghasilkan asam lemak, spingosine dan glukosa. Enzim yang bertugas dalam memecahkan glukoserebrosida melalui proses hidrolisis adalah glukoserebrosidase.

        Perbedaan antara galaktoserebrosida dan glukoserebrosida adalah pada lokasi senyawa tersebut berada. Galaktoserebrosida umumnya ditemukan pada jaringan saraf sebagai komponen utama penyusun selubung myelin, sedangkan glukoserebrosdia ditemukan  padajaringan lemak kulit, limpa, eritrosit, leukosit, dan jaringan saraf. Glukoserebrosida juga ditemukan pada tumbuhan dan fungi, sehingga glukoserebrosida dapat dikatakan lipid yang umum bagi eukariotik tingkat tinggi.

 Patofisiologi Penyakit Gaucher

        Pemecahan glukoserebrosida melibatkan enzim β-glukosida yang bertugas untuk menghidrolisis glukoserebrosida menjadi senyawa-senyawa yang lain. Namun, apabila enzim tersebut mengalami defisiensi seperti yang telah disebutkan di atas maka akan terjadi penimbunan glukoserebrosid pada berbagai organ.

     Mekanisme penimbunan glukoserebrosid dapat dijelaskan secara sederhana diawali dengan pembentukan (sintesis) glukoserebrosida melalui mekanisme metabolisme lemak kemudian enzim β-glukosidase bertugas untuk menghidrolisis glukosilseramid tersebut menjadi glukosa dan seramid. Namun, karena enzim ini mengalami defisiensi maka glukoserebrosida mengalami penumpukan atau akumulasi yang berakibat pada Penyakit Gaucher ini.

       Akumulasi glukoserebrosida pada penyakit Gaucher terutama berasal dari fagositosis leukosit yang sudah mati dan dari degradasi membran eritrosit yang sudah tua. Makrofag yang bertugas mencerna leukosit dan eritrosit, lisosomnya tidak mampu memecahkan glukoserebrosida. Akibatnya glukoserebrosida menumpuk dalam sel makrofag. Makrofag yang rusak ini disebut sel Gaucher.

      Sel Gaucher ini umunya menumpuk pada organ yang bertugas mereproduksi leukosit dan eritrosit, yaitu limpa, liver, sumsum tulang. Akumulasi pada organ lain disebabkan oleh perpindahan sel Gaucher yang ikut bersirkulasi, baik melalui sistem peredaran darah maupun sistem limpa.

Jenis-Jenis Penyakit Gaucher

Peneliti telah menguraikan beberapa tipe penyakit Gaucherberdasarkan karakteristik, gejala, waktu permulaan penyakit, serta ada tidaknya keterlibatan penyakit pada saraf.

          I.            Penyakit Gaucher Tipe 1

Tipe ini merupakan jenis yang paling umum terjadi. Tipe ini disebut juga bentuk non-neuropatik dari penyakit ini karena biasanya tidak mempengaruhi sistem saraf pusat (otak dan sumsum tulang belakang). Ciri-ciri dari kondisi ini berkisar dari ringan hingga berat dan dapat muncul kapan saja dari masa anak-anak hingga masa dewasa. Gejala utama dari tipe ini adalah:

·      Pembesaran pada hati dan limfa (hepatosplenomegali) yang menyebabkan pembengkakan pada bagian perut

·      Anemia yang menyebabkan mudah lelah

·      Mudah mengalami memar dikarenakan berkurangnya jumlah trombosit (trombositopenia)

·      Mimisan

·      Penyakit pada paru-paru

·      Kelainan pada tulang, seperti rasa nyeri pada tulang, fraktur tulang, dan arthritis

·      Adanya bintik kuning pada bagian mata

       II.            Penyakit Gaucher Tipe 2

Tipe ini disebut juga bentuk neuropatik akut dari penyakit ini karena memiliki ciri-ciri yaitu adanya masalah yang mempengaruhi sistem saraf pusat. Selain itu, penyakit Gaucher pada tipe ini memiliki waktu permulaan gejala yang paling awal, yaitu pada 3-6 bulan pertama, berkembang dengan sangat cepat, dan bersifat fatal karena menyebabkan kematian sebelum 2 tahun. Dikarenakan pendeknya masa hidup, bayi yang menderita tipe 2 ini tidak akan bertahan hidup cukup lama. Pada masa anak-anak, tipe ini merupakan masalah medis yang dapat mengancam nyawa.

Tipe ini tidak menunjukkan kekhususan etnis seperti tipe 1 dan jarang muncul, dengan perbandingan 1:100.000.

Selain gejala pada tipe 1, gejala-gejala yang timbul pada tipe 2 meliputi:

·      Kelainan pergerakan mata

·      Kejang

·      Kerusakan otak

·      Terhambatnya pertumbuhan

·      Gangguan pernapasan

·      Kesulitan menelan

·      Kontraksi dan relaksasi otot yang tidak terkendali

    III.            Penyakit Gaucher Tipe 3

Sama seperti tipe 2, tipe ini juga menunjukkan masalah yang mempengaruhi sistem saraf pusat. Namun, tipe ini disebut bentuk neuropatik kronis dari penyakit ini karena berkembang lebih lambat dibandingkan tipe 2. Tipe ini juga tidak menunjukkan kekhususan etnis dan juga jarang muncul, dengan perbandingan 1:50.000. Gejala neurologis pada tipe ini berkembang lebih lambat dengan waktu permulaan gejala yang lebih lama dari tipe 2 tetapi tetap dalam waktu di bawah 2 tahun.

Selain gejala-gelaja pada tipe 1 dan 2, gejala neurologis pada tipe 3 meliputi:

·      Inkoordinasi

·      Keterbelakangan mental

·      Kejang myokloni

Terdapat subtipe dari tipe 3 ini, yaitu Norbottnian Gaucher disease, diambil dari nama daerah di Swedia tempat jenis ini diidentifikasi. Perkembangan gejala neurologis yang lambat pada subtipe ini dapat tidak muncul pada awal masa anak-anak.

    IV.            Penyakit Gaucher Tipe Perinatal Lethal

Tipe ini merupakan tipe yang paling berat dari penyakit Gaucher. Kondisi ini memyebabkan komplikasi berat atau dapat mengancam nyawa yang terjadi sebelum kelahiran atau pada masa anak-anak. Ciri-ciri dari tipe ini meliputi:

·      Pembengkakan yang luas, disebabkan oleh akumulasi cairan sebelum kelahiran (hydrops fetalis)

·      Kulit yang kering dan bersisik (ichthyosis) atau kelainan kulit lainnya

·      Pembengkakan bagian perut yang disebabkan oleh hepatosplenomegali

·      Ciri-ciri wajah yang khusus

·      Gangguan sistem saraf serius

Sesuai dengan indikasi namanya, kebanyakan bayi dengan tipe ini akan bertahan hidup hanya dalam beberapa hari setelah kelahiran.

       V.            Penyakit Gaucher Tipe Kardiovaskular

Bentuk lain dari penyakit Gaucherdisebut tipe kardiovaskular karena tipe ini terutama menyerang jantung sehingga menyebabkan katup jantung mengeras (mengapur). Gejala yang ditimbulkan dari tipe ini meliputi:

·      Kelainan pada mata

·      Penyakit pada tulang (rasa nyeri pada tulang dan mudah patah tulang)

·      Splenomegali

Tes dan Diagnosis Penyakit Gaucher

1.        Tes Fisik

Pada tes fisik, dokter akan menekan perut pasien untuk memeriksa ukuran limfa dan hati.

2.        Tes Laboratorium

Penyakit Gaucher dapat didiagnosis secara dini melalui tes darah. Sampel darah dapat menunjukkan kadar enzim yang berhubungan dengan penyakit Gaucher. Selain itu, darah atau air liur dapat mendeteksi status carrier seseorang.

3.        Analisis genetik

Analisis genetik dapat menunjukkan seseorang mengidap penyakit Gaucher.

4.        Imaging Test

Seseorang yang didiagnosis mengidap penyakit Gaucherbiasanya memerlukan tes secara berkala untuk mengikuti perkembangan penyakitnya. Imaging test meliputi:

·           Dual energy X-ray Absorptiometry (DXA)

Tes ini menggunakan X-ray level rendah untuk mengukur kepadatan tulang

·          Magnetic resonance imaging (MRI)

Dengan menggunakan gelombang radio dan medan magnet yang kuat, MRI dapat menunjukkan apakah terjadi pembesaran hati dan limfa, serta terpengaruh tidaknya sumsum tulang.

5.        Screening Prekonsepsi dan Tes Prenatal

Screening genetik lebih baik dipertimbangkan untuk dilakukan sebelum merencanakan kehamilan apabila seseorang atau pasangannya merupakan keturunan Yahudi Ashkenazi atau memiliki sejarah keluarga yang mengidap penyakit Gaucher. Dalam beberapa kasus, dokter akan menyarankan tes prenatal untuk melihat apakah janin mengalami resiko terkena penyakit Gaucher.

Terapi Penyakit Gaucher

Ketika tidak ada obat yang dapat menyembuhkan penyakit Gaucher, berbagai terapi dapat membantu pengendalian gejala yang dialami, mencegah kerusakan yang tidak dapat disembuhkan, dan meningkatkan kualitas hidup penderita. Beberapa penderita memiliki gejala yang ringan sehingga tidak membutuhkan terapi.

Banyak penderita yang menunjukkan perbaikan dari gejalanya setelah mulai melakukan terapi dengan obat yang dapat:

·      Menggantikan enzim. Pendekatan ini dapat menggantikan defisiensi enzim yang dialami dengan enzim-enzim buatan. Penggantian enzim ini diberikan pada pasien rawat jalan secara intravena, biasanya dalam dosis yang tinggi dengan rentang waktu dua minggu. Adakalanya penderita mengalami alergi atau reaksi hipersensitivitas terhadap terapi enzim ini.

·      Menghambat produksi substansi yang menyebabkan gangguan. Terapi secara oral, seperti miglustat (Zavesca) dan eliglustat (Cerdelga), dapat mengganggu produksi substansi lipid yang terakumulasi pada penderita penyakit Gaucher. Efek samping dari terapi ini adalah diare dan nausea

·      Mengobati osteoporosis. Terapi ini dapat membantu pembentukan kembali tulang yang melemah akibat penyakit Gaucher

Apabila gejala yang dialami bersifat berat, penderita akan disarankan untuk melakukan:

·      Transplantasi sumsum tulang. Pada cara ini, sel pembentuk sel darah yang rusak akibat Gaucher akan diangkat dan digantikan sehingga dapat mengurangi banyak gejala dari penyakit ini. Terapi ini merupakan cara yang beresiko tinggi sehingga jarang dilakukan dibandingkan terapi penggantian enzim

·      Pengangkatan limfa. Sebelum adanya terapi penggantian enzim, pengangkatan limfa merupakan cara yang paling umum dilakukan pada penderita penyakit Gaucher. Saat ini, cara tersebut biasanya diputuskan sebagai jalan terakhir apabila terapi-terapi yang sebelumnya tidak efektif pada seorang penderita.