ANTIBIOTIK GOLONGAN I (INHIBITOR DINDING SEL)

1.     PENISILIN

Penisilin merupakan antibiotik pertama yang ditemukan oleh Alexander Flemming pada tahun 1928. Penisilin merupakan antibiotik yang masih paling banyak digunakan.

Biosintesis penisilin

1.       Kondensasi tiga asam amino  oleh ACV Sintetase (L-asam aminoadipic, L-sistein, dan L-valin)

2.      Terbentuk senyawa tripeptida ACV yaitu L-δ-(α-aminoadipoil)-L-sisteinil-D-valin

3.      Senyawa tersebut diubah menjadi siklik isopenisilin N oleh (isopenisilin N sintetase)

4.      Rantai samping α-aminodipil diubah menjadi rantai samping hidrofobik

5.      Enzim yang berperan adalah isopenisilin N-akil Transferase

6.      Menghasilkan 6-APA (aminopenicillanic acid)

7.      Terakhir dihasilkan penisilin G dengan penambahan PAA (phenylacetic acid) oleh phenylacetyl-CoA ligase

 

Senyawa turunan penisilin

Penisilin dibagi menjadi lima bagian yaitu:

§  Penisilin alami (natural penicillin)

§  Aminopenisilin

§  Penisilin resisten penisilinase

§  Extended-spectrum penicillin

§  Kombinasi Beta-lactamase

Mikroba Penghasil

Kingdom : Fungi

Phylum: Ascomycota

Class : Eurotiomycetes

Ordo : Eurotiales

Family : Trichocomaceae

Genus : Penicillium

Spesies : Penicillium chrysogenum

Contoh sediaan penisilin

§  Amoxicillin

ú  Tablet atau kapsul 250mg, 500mg, 875mg; kombinasi 125mg Asam Klavulamat

ú  Sirup 125mg, 250mg/5ml; kombinasi Amoxicillin 125mg:31,25mg, 250mg:62,5mg Asam Klavulamat

ú  Vial Amoxicillin 1000mg:200mg Asam Klavulamat

§  Ampicillin

ú  Kapsul atau tablet 250mg, 500mg, 1000mg

ú  Sirup 125mg, 250mg/5ml

ú  Vial 200mg, 500mg, 1000mg; kombinasi Ampicillin 1000mg:500mg, 500mg:250mg Sulbactam

§  Flucloxacillin

ú  Kapsul 250mg, 500mg

ú  Sirup 125mg/5ml

§  Cloxacillin

ú  Kapsul 250mg, 500mg

ú  Vial 250mg, 500mg, 1000mg

§  Piperacillin

ú  Vial kombinasi Piperacillin 4g:500mg Tazobactam

§  Sulbenicillin

ú  Vial 1g, 2g

§  Derivat Penisilin Lainnya

ú  Phenoxymethyl Penicillin

ú  Benzathine Penicillin

2.    Sefalosporin

o   Sefalosporin dan Penicilin merupakan antibiotik β-laktam

o   Karakteristik struktural, kimia, dan fisika mirip Penicilin

-          Kimia: mengandung 5 cincin tiazodilin  

o    Kebanyakan sefalosporin berasal dari turunan semisintetik sefalosporin C yang dihasilkan oleh jamur Cephalosporium acremonium

o   Terdapat sefalosporin P, N, dan C

o    Kepekaan untuk betalaktamase lebih rendah dari Penicilin

o    Bersifat bakterisid

o    sefalosporin merupakan zat yang nefrotoksik

o    sefalosporin berdasarkan aktivitas antimikrobanya dibagi menjadi 3 generasi (telah mencapai generasi ketiga untuk pengobatan)

Struktur Sefalosporin

o   Strukturnya mengandung cincin β-laktam yang tergabung dalam 6-sulfur yang mengandung cincin dihidrotiazin

o   Inti dasar sefalosporin adalah 7- asam  atau aminosefalosporanat 7-aminocephalosporanic acid (7-ACA)

o   Modifikasi R1 pada posisi 7à aktivitas spektrum mikroba à kestabilan senyawa terhadap destruksi enzimatis oleh β-laktamase atau afinitas terhadap target obat

o   Modifikasi R2 pada posisi 3 à farmakologi senyawa à kemampuan senyawa untuk mencapai daerah infeksi.

Jalur biosintesis sefalosporin

1.       Sefalosporin C dimulai dari kondensasi 3 asam amino, yaitu asam L-alfa-aminodipic, L-sistein, dan L-valin, untuk membentuk tripeptida delta-(L-alfa-aminoadipil)-L-cysteinil-D-valin (LLD-ACV) dengan enzim ACV sintetase.

2.      Tripeptida LLD-ACV tersebut kemudian dibuat siklik untuk membentuk inti penam (isopenisilin N) dengan enzim isopenisilin N sintetase/siklase.

3.      Isopenisilin N à dengan enzim asil-CoA-sintetase à isopenisilinil-CoA à enzim CoA-racemase à menjadi penisilinil-CoA à enzim thioesterase à penisilin N

4.      Penisilin N yang terbentuk diubah menjadi deasetoksisefalosporin C yang memiliki cincin dihidrothiazin dengan enzim deasetoksisefalosporin C sintetase.

5.      Enzim deasetilsefalosporin sintetase mengkatalisasi reaksi hidroksilasi deasetoksisefalosporin C pada gugus metil C-3 untuk menghasilkan deasetilsefalosporin C

6.      Pada A. chrysogenum, reaksi ekspansi cincin dan hidroksilasi menggunakan enzim yang sama. Sedangkan pada fungsi S. clavuligerus dan N. lactamdurans, ekspansi cincin dan hidroksilasi menggunakan dua enzim yang berbeda (ekspandase dan hidroksilase).

7.      Deasetilsefalosporin C à dengan enzim deasetilsefalosporin asetiltransferase à menjadi sefalosporin C.

Turunan sefalosporin

Turunan sefalosporin dibedakan berdasarkan generasinya:

a.       Generasi pertama

b.      Generasi kedua

c.       Generasi ketiga

d.      Generasi keempat

e.       Sefalosporin dalam bentuk prodrugs

f.        Cephamycins

Mikroba Penghasil

§  Cephalosporium acremonium à sumber utama dari cephalosporin. berhasil diisolasi di tahun 1948 oleh Giuseppe Brotzu, seorang ilmuwan Itali dari dalam laut.

§  Filtrat alami dari budidaya jamur ini telah ditemukan dapat menghambat pertumbuhan in vitro dari bakteri Staphylococcus aureus dan dapat juga untuk menyembuhkan penyakit infeksi staphylococcal dan demam tifus karena Salmonella typhi pada manusia.

Isolasi Sefalosporin

a.       Diambil dari bagian atas tanah pada kedalaman 10 cm.

b.      Setiap 5 gram sampe dilarutkan dengan 500 ml  aquades steril dan dibiarkan tersuspensi

c.       5 ml dari campuran dimasukkan ke tube yang berisi 0,5 ml penisilin lalu diinkubasi selama 24 jam.

d.      Tube lalu disentrifugasi sebanyak 1200 g selama 10 menit dengan pipet steril lalu dipresipitasi di Rose-Bengal Chapex, SDA dan  MEB

Contoh sediaan sefalosporin

1.       Generasi 1

a.       Cefadroxil

b.      Cefalexin

c.       Cefazolin

d.      Cephalotin

e.       Cephradin

2.      Generasi 2

a.       Cefaclor

b.      Cefamandol

c.       Cefmetazol

d.      Cefoperazon

e.       Cefprozil

f.        Cefuroxim

g.      Cefotiam

3.      Generasi 3

a.       Cefditoren

b.      Cefixim

c.       Cefotaxim

d.      Cefpodoxim

e.       Ceftazidim

f.        Ceftizoxim

g.      Ceftriaxon

4.      Generasi 4

a.       Cefepim

b.      Cefpirom

Cefadroxil dan Cefalexin

Obat golongan Cefalosporin ini yang digunakan untuk mengobati infeksi tertentu yang disebabkan oleh bakteri pada kulit, tenggorokan, dan infeksi kandung kemih. Antibiotik ini tidak efektif untuk pilek, flu atau infeksi lain yang disebabkan virus.

Cefazolin

Cefazolin digunakan untuk mengobati infeksi bakteri dan penyakit pada infeksi pada kandung empedu dan kandung kemih, organ pernafasan, genito urinaria (infeksi pada organ seksual dan saluran kencing), pencegahan infeksi pada proses operasi dan infeksi kulit atau luka.

Cephalotin

Obat golongan Sefalosporin ini yang digunakan untuk mengobati infeksi bakteri dan penyakit pada infeksi kulit dan jaringan lunak, saluran nafas, genito-urinaria, pasca operasi, otitis media dan septikemia.

Cefaclor dan Cefixim

Cefalosporin ini menghilangkan bakteri yang menyebabkan berbagai macam penyakit seperti pneumonia dan infeksi pada telinga, paru-paru, tenggorokan, saluran kemih dan kulit.

Cefmetazol

Cefmetazol lebih aktif daripada Sefalosporin golongan pertama terhadap gram positifProteus, Serritia, kuman anaerobik gram negatif (termasuk B. fragilis) dan beberapa E.coli, Klebsiella dan P. mirabilis, tetapi kurang efektif dibandingkan Cefoxitin atau Cefotetan melawan kuman gram negatif.

Cefoperazon dan Ceftazidim

Obat Sefalosporin ini menghilangkan bakteri yang menyebabkan berbagai macam infeksi termasuk paru-paru, kulit, sendi, perut, darah, kandungan, dan saluran kemih.

3.      SEFAMISIN

Antibiotik sefamisin C diisolasi dari Streptomyces clavuligerus dan memiliki kelompok 7α-metoksi pada sistem cincin cephalosporin dasar. Meskipun sefamisin C dan sefamisin alam lainnya memiliki aktivitas antibakteri lemah, mereka tahan terhadap beta-laktamase hidrolisis, sifatnya diberikan oleh peningkatan penumpukan sterik dari kelompok metoksi tambahan. analog semi-sintetik telah diperoleh baik oleh modifikasi dari sisi-rantai sefamisin alami atau dengan pengenalan kimia dari 7α-methoxyl.

Saat ini, satu-satunya sefamisin dalam penggunaan umum adalah cefoxitin yang aktif terhadap melawan flora  usus, termasuk fragilis Bacteroides, dan digunakan untuk pengobatan peritonitis.

Biosintesis sefamisin

Turunan Sefamisin

1.     Cefotetan adalah antibiotik sefamisin semisintetik yang diberikan secara intravena atau intramuskular. obat ini sangat tahan terhadap spektrum yang luas dari beta - laktamase dan aktif terhadap berbagai baik gram positif dan gram negatif mikroorganisme aerob dan anaerob.

2.    Cefoxitin adalah antibiotik digunakan untuk mengobati berbagai macam infeksi bakteri . Hal ini juga dapat digunakan sebelum dan selama operasi tertentu untuk membantu mencegah infeksi . Obat ini dikenal sebagai antibiotik cephalosporin . Ia bekerja dengan menghentikan pertumbuhan bakteri .

Mikroba Penghasil

Antibiotik Sefamisin dihasilkan oleh bakteri Streptomyces clavuligerus. Antibiotik ini memiliki gugus fungsi α-methoxy pada C-7 yang terdapat pada basic cephalosporin ring system.

Produksi Sefamisin

Sefamisin dapat diperoleh dengan cara fermentasi:

1.       Fermentasi pada laboratorium dilakukan menggunakan labu erlenmeyer 250ml pada suhu 28⁰ C di atas alat pengaduk. Labu erlenmeyer berisi 50ml medium yang digunakan untuk perkembangan benih.

2.      Labu yang sudah berisi medium pembenihan diinkubasi selama 2-3 hari untuk memperoleh pertumbuhan benih yang baik.

3.      Media produksi yang telah diinkubasi, kecuali dinyatakan lain, digunakan 40ml per labu erlenmeyer

4.      Labu yang digunakan untuk produksi diinokulasikan dengan 2-4% Mature Seed Broth.

5.      Setelah diinokulasi dengan Mature Seed Broth, labu tersebut diinkubasi selama 3-5 hari

Isolasi Sefamisin

a.       Isolasi Streptomyces dari sampel tanah à dibuat suspensi dalam air steril (1:100, 1:1000, 1:10.000) à masing-masing dicampur medium PDA (1:10) à diinkubasi 28^o - 30^o C selama 2 – 5 hari à Streptomyces yang tumbuh dipindahkan ke medium yang sama à diinkubasi pada suhu yang sama sampai murni.

b.      Biakan yang digunakan ialah biakan yang ditumbuhi Streptomyces dengan subur selama 4 hari à letakkan di media agar yang telah diinokulasi à inkubasi pada suhu 37^o C selama 24 jam (inokulum) à diencerkan menggunakan larutan NaCl 0,9% steril.

c.       Sejumlah 4-5 ml inokulum di inokulasikan ke dalam 50 ml Inorganic Salt Starch (ISP) Agar dalam labu Erlemeyer 250 ml à inkubasi 28^o - 30^o C (250 rpm) selama 2 hari pada inkubator kocok. Hasil inkubasi dikocok dengan rotary shaker selama 48 jam à endapan dipisahkan dengan jalan sentrifugasi dan dicuci dengan air suling beberapa kali kemudian disuspensikan dalam air suling steril.

d.      Semua media yang digunakan dalam studi fermentasi diautoklaf pada 120^o C selama 20 menit.

e.       Untuk 1 liter medium fermentasi digunakan 50 ml inokulum yang ditempatkan dalam labu bulat 250ml setelah disterilkan lalu diinokulasi dengan Streptomyces à inkubasi 28^o - 30^o C selama 48 jam disertai pengocokan à dipindahkan ke fermentor dan dilanjutkan dengan fermentasi dengan pengadukan 300 rpm, pH medium 7, 28^o - 30^o C, dan aerasi 1,5 vvm.

f.        Fermentasi ulang dengan kondisi yang sama selama 24 jamà pisahkan ekstrak aseton-metanol dan dicuci beberapa kali hingga diperoleh 200 ml ekstrak.

g.      Sel dan filtrat hasil fermentasi dipisahkan dengan bantuan penyaringan atau sentrifugasi à filtrat diekstraksi dengan n-butanol (1:1) pada pH 7, ekstraksi dilakukan berulang sampai ekstrak tidak berwarna à ekstrak n-butanol diuapkan dalam keadaan vakum pada suhu 50^o C à sisa penguapan dilarutkan dengan metanol kemudian disaring untuk memisahkan endapan yang tidak larut.

Contoh sediaan

a.       Cefoxitin (semisintetis sefamisin) bentuk injeksi intramuskular & intravena [Synonyms: Betacef; Farmoxin; Mefoxin; Mefoxitin; Merxin; Cenomycin]

b.      Cefoperazone (semisintetis sefamisin) bentuk injeksi intramuskular & intravena, lebih aktif terhadap enterobakteri dan B. fragilis

c.       Cefmetazole (semisintetis sefamisin) bentuk injeksi intravena

d.      Cefminox (semisintetis sefamisin) bentuk injeksi intravena

e.       Cefotetan (semisintetis sefamisin) bentuk injeksi intravena

Daftar Pustaka:

§  Kar, A. (2007). Pharmacognosy and Pharmacobiotechnology (2nd ed.). New Delhi: New Age International (P) Limited

§  Meštrović, T. (2010). Penicillin Biosynthesis. News-Medical.net. Retrieved 21 February 2016, from http://www.news-medical.net/health/Penicillin-Biosynthesis.aspx

§  Penicillin Biosynthesis. Retrieved 21 February 2016, from http://www.utsa.edu/chem/faculty/FrantzLab/class/PenicillinBiosynthesis.pdf

§  Sarah, M. (2002). PARAMETER METABOLIK DALAM PEMBUATAN PENISILIN G (1st ed.). Medan: Fakultas Teknik Program Studi Teknik Kimia Universitas Sumatera Utara. Retrieved from http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/1328/1/kimia-maya.pdf

§  http://apotik.medicastore.com/artikel-obat/penisilin

§   Bennett, J.E., R. Dolin, dan M. J. Blaser. 2015. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases 8^th Edition.  Philadelphia: Elsevier Inc.

§   Kee. J.L. dan E.R. Hayes. 1996. Farmakologi Pendekatan Proses Keperawatan. Jakarta: EGC

§  Brakhage, A., & Al-Abdallah, Q. (2004). Molecular biotechnology of fungal [beta]-lactam antibiotics and related peptide synthetases. Berlin: Springer.

§  Dewick, P. (2010). Medicinal natural products. Chichester, U.K.: Wiley.

§  http://www.ajol.info/index.php/ajb/article/viewFile/58122/46487 diakses pada 21 Februari 2016 pukul 19.40 WIB

§  Bellao, dkk. 2013. Production of clavulanic acid and cephamycin C by Streptomyces clavuligerus under different fed-batch conditions. Brasil: Brazian Joulnal of Chemical Engineering. Diakses melalui http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0104-66322013000200004 pada 20 Februari 2016 pukul 21.22 WIB

§  http://digilib.itb.ac.id/files/disk1/631/jbptitbpp-gdl-elinyulina-31527-4-1987dis-3.pdf diakses pada 20 Februari 2016 pukul 16.42 WIB

§  http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0104-66322013000200004 diakses pada 20 Februari 2016 pukul 20.37 WIB

§  Stapley, dkk. 1972. Cephamycins, a New b-laktam Antibiotics. U.S.A: American Society for Microbiology diakses melalui http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC444278/  pada 20 Februari 2016 pukul 12.55 WIB

§  Finch, Roger G., et al. (2010). Antibiotic and Chemotherapy. US: Elsevier. Available at https://books.google.co.id/books?id=DE4Mxc3aesEC&pg=PA184&lpg=PA184&dq=cephamycin+tablet&source=bl&ots=d7J4AKEn3q&sig=9JFtRBQhNivQpl91ywbWGm6dZDY&hl=en&sa=X&ved=0ahUKEwjtiZu4m4XLAhVFbY4KHVQ9CQsQ6AEIMzAE#v=onepage&q=cephamycin%20tablet&f=false (Diakses pada 20 Februari 2016).

§  Acton, Q. Ashton. (2012). Acinetobacter Infections: New Insights for the Healthcare Professional. Georgia: ScholarlyEditions. Available at https://books.google.co.id/books?id=S-3nDMJlB60C&pg=PT28&lpg=PT28&dq=cephamycin+jurnal&source=bl&ots=OjbFdJdH8W&sig=RfSersG_4EEmCSOqfsCtdiVuDsw&hl=en&sa=X&ved=0ahUKEwjX-pCDpoXLAhUGHI4KHd02B_oQ6AEIXjAJ#v=onepage&q=cephamycin%20jurnal&f=false (Diakses pada 20 Februari 2016).