1.
PENISILIN
Penisilin merupakan
antibiotik pertama yang ditemukan oleh Alexander Flemming pada tahun 1928. Penisilin merupakan antibiotik yang masih paling
banyak digunakan.
Biosintesis
penisilin
1.
Kondensasi tiga asam
amino oleh ACV Sintetase (L-asam
aminoadipic, L-sistein, dan L-valin)
2.
Terbentuk senyawa
tripeptida ACV yaitu L-δ-(α-aminoadipoil)-L-sisteinil-D-valin
3.
Senyawa tersebut diubah
menjadi siklik isopenisilin N oleh (isopenisilin N sintetase)
4.
Rantai samping α-aminodipil diubah menjadi rantai samping
hidrofobik
5.
Enzim yang berperan
adalah isopenisilin N-akil Transferase
6.
Menghasilkan 6-APA
(aminopenicillanic acid)
7.
Terakhir dihasilkan
penisilin G dengan penambahan PAA (phenylacetic acid) oleh phenylacetyl-CoA
ligase
Senyawa
turunan penisilin
Penisilin dibagi menjadi lima bagian yaitu:
§ Penisilin alami (natural penicillin)
§ Aminopenisilin
§ Penisilin resisten penisilinase
§ Extended-spectrum penicillin
§ Kombinasi Beta-lactamase
Mikroba Penghasil
Kingdom
: Fungi
Phylum:
Ascomycota
Class :
Eurotiomycetes
Ordo :
Eurotiales
Family
: Trichocomaceae
Genus :
Penicillium
Spesies
: Penicillium chrysogenum
Contoh sediaan penisilin
§ Amoxicillin
ú Tablet atau kapsul 250mg, 500mg, 875mg; kombinasi 125mg Asam
Klavulamat
ú Sirup 125mg, 250mg/5ml; kombinasi Amoxicillin 125mg:31,25mg,
250mg:62,5mg Asam Klavulamat
ú Vial Amoxicillin 1000mg:200mg Asam Klavulamat
§ Ampicillin
ú Kapsul atau tablet 250mg, 500mg, 1000mg
ú Sirup 125mg, 250mg/5ml
ú Vial 200mg, 500mg, 1000mg; kombinasi Ampicillin
1000mg:500mg, 500mg:250mg Sulbactam
§ Flucloxacillin
ú Kapsul 250mg, 500mg
ú Sirup 125mg/5ml
§ Cloxacillin
ú Kapsul 250mg, 500mg
ú Vial 250mg, 500mg, 1000mg
§ Piperacillin
ú Vial kombinasi Piperacillin 4g:500mg Tazobactam
§ Sulbenicillin
ú Vial 1g, 2g
§ Derivat Penisilin Lainnya
ú Phenoxymethyl Penicillin
ú Benzathine Penicillin
2.
Sefalosporin
o Sefalosporin dan
Penicilin merupakan antibiotik β-laktam
o Karakteristik
struktural, kimia, dan fisika mirip Penicilin
-
Kimia: mengandung 5 cincin tiazodilin
o Kebanyakan sefalosporin berasal dari turunan
semisintetik sefalosporin C yang dihasilkan oleh jamur Cephalosporium
acremonium
o Terdapat sefalosporin P,
N, dan C
o Kepekaan untuk betalaktamase lebih rendah dari
Penicilin
o Bersifat bakterisid
o sefalosporin merupakan zat yang nefrotoksik
o sefalosporin berdasarkan aktivitas
antimikrobanya dibagi menjadi 3 generasi (telah mencapai generasi ketiga untuk
pengobatan)
Struktur Sefalosporin
o Strukturnya mengandung
cincin β-laktam yang tergabung dalam 6-sulfur yang mengandung
cincin dihidrotiazin
o Inti dasar sefalosporin
adalah 7- asam atau aminosefalosporanat
7-aminocephalosporanic acid (7-ACA)
o Modifikasi R1 pada
posisi 7à aktivitas spektrum mikroba à kestabilan senyawa
terhadap destruksi enzimatis oleh β-laktamase atau afinitas terhadap
target obat
o Modifikasi R2 pada posisi
3 à farmakologi senyawa à kemampuan senyawa untuk
mencapai daerah infeksi.
Jalur biosintesis
sefalosporin
1.
Sefalosporin C dimulai
dari kondensasi 3 asam amino, yaitu asam L-alfa-aminodipic, L-sistein, dan
L-valin, untuk membentuk tripeptida delta-(L-alfa-aminoadipil)-L-cysteinil-D-valin
(LLD-ACV) dengan enzim ACV sintetase.
2.
Tripeptida LLD-ACV
tersebut kemudian dibuat siklik untuk membentuk inti penam (isopenisilin N)
dengan enzim isopenisilin N sintetase/siklase.
3.
Isopenisilin N à
dengan enzim asil-CoA-sintetase à isopenisilinil-CoA à
enzim CoA-racemase à menjadi penisilinil-CoA à enzim thioesterase à
penisilin N
4.
Penisilin N yang
terbentuk diubah menjadi deasetoksisefalosporin C yang memiliki cincin
dihidrothiazin dengan enzim deasetoksisefalosporin C sintetase.
5.
Enzim
deasetilsefalosporin sintetase mengkatalisasi reaksi hidroksilasi
deasetoksisefalosporin C pada gugus metil C-3 untuk menghasilkan
deasetilsefalosporin C
6.
Pada A. chrysogenum, reaksi
ekspansi cincin dan hidroksilasi menggunakan enzim yang sama. Sedangkan pada
fungsi S. clavuligerus dan N. lactamdurans, ekspansi cincin dan
hidroksilasi menggunakan dua enzim yang berbeda (ekspandase dan hidroksilase).
7.
Deasetilsefalosporin C à
dengan enzim deasetilsefalosporin asetiltransferase à
menjadi sefalosporin C.
Turunan sefalosporin
Turunan sefalosporin dibedakan berdasarkan generasinya:
a.
Generasi pertama
b.
Generasi kedua
c.
Generasi ketiga
d.
Generasi keempat
e.
Sefalosporin dalam
bentuk prodrugs
f.
Cephamycins
Mikroba Penghasil
§ Cephalosporium acremonium à sumber utama dari
cephalosporin. berhasil diisolasi di tahun 1948 oleh Giuseppe Brotzu, seorang
ilmuwan Itali dari dalam laut.
§ Filtrat alami dari budidaya jamur ini telah ditemukan dapat
menghambat pertumbuhan in vitro dari bakteri Staphylococcus aureus
dan dapat juga untuk menyembuhkan penyakit infeksi staphylococcal dan demam
tifus karena Salmonella typhi pada manusia.
Isolasi Sefalosporin
a.
Diambil dari bagian atas tanah pada kedalaman 10 cm.
b.
Setiap 5 gram sampe dilarutkan dengan 500 ml aquades steril dan dibiarkan tersuspensi
c.
5 ml dari campuran dimasukkan ke tube yang berisi 0,5
ml penisilin lalu diinkubasi selama 24 jam.
d.
Tube lalu disentrifugasi sebanyak 1200 g selama 10
menit dengan pipet steril lalu dipresipitasi di Rose-Bengal Chapex, SDA
dan MEB
Contoh sediaan
sefalosporin
1.
Generasi 1
a.
Cefadroxil
b.
Cefalexin
c.
Cefazolin
d.
Cephalotin
e.
Cephradin
2.
Generasi 2
a.
Cefaclor
b.
Cefamandol
c.
Cefmetazol
d.
Cefoperazon
e.
Cefprozil
f.
Cefuroxim
g.
Cefotiam
3.
Generasi 3
a.
Cefditoren
b.
Cefixim
c.
Cefotaxim
d.
Cefpodoxim
e.
Ceftazidim
f.
Ceftizoxim
g.
Ceftriaxon
4.
Generasi 4
a.
Cefepim
b.
Cefpirom
Cefadroxil dan Cefalexin
Obat golongan Cefalosporin ini
yang digunakan untuk mengobati infeksi tertentu yang disebabkan oleh bakteri
pada kulit, tenggorokan, dan infeksi kandung kemih. Antibiotik ini tidak
efektif untuk pilek, flu atau infeksi lain yang disebabkan virus.
Cefazolin
Cefazolin digunakan untuk
mengobati infeksi bakteri dan penyakit pada infeksi pada kandung empedu dan
kandung kemih, organ pernafasan, genito urinaria (infeksi pada
organ seksual dan saluran kencing), pencegahan infeksi pada proses operasi dan
infeksi kulit atau luka.
Cephalotin
Obat golongan Sefalosporin ini
yang digunakan untuk mengobati infeksi bakteri dan penyakit pada infeksi kulit
dan jaringan lunak, saluran nafas, genito-urinaria, pasca operasi, otitis media
dan septikemia.
Cefaclor dan Cefixim
Cefalosporin ini menghilangkan
bakteri yang menyebabkan berbagai macam penyakit seperti pneumonia dan infeksi
pada telinga, paru-paru, tenggorokan, saluran kemih dan kulit.
Cefmetazol
Cefmetazol lebih aktif daripada
Sefalosporin golongan pertama terhadap gram positifProteus, Serritia,
kuman anaerobik gram negatif (termasuk B. fragilis) dan
beberapa E.coli, Klebsiella dan P. mirabilis,
tetapi kurang efektif dibandingkan Cefoxitin atau Cefotetan melawan kuman gram
negatif.
Cefoperazon dan Ceftazidim
Obat Sefalosporin ini
menghilangkan bakteri yang menyebabkan berbagai macam infeksi termasuk
paru-paru, kulit, sendi, perut, darah, kandungan, dan saluran kemih.
3.
SEFAMISIN
Antibiotik
sefamisin C diisolasi dari Streptomyces clavuligerus dan memiliki
kelompok 7α-metoksi pada sistem
cincin cephalosporin dasar. Meskipun sefamisin C dan sefamisin alam lainnya
memiliki aktivitas antibakteri lemah, mereka tahan terhadap beta-laktamase
hidrolisis, sifatnya diberikan oleh peningkatan penumpukan sterik dari kelompok
metoksi tambahan. analog semi-sintetik telah diperoleh baik oleh modifikasi
dari sisi-rantai sefamisin alami atau dengan pengenalan kimia dari 7α-methoxyl.
Saat ini, satu-satunya
sefamisin dalam penggunaan umum adalah cefoxitin yang aktif terhadap melawan
flora usus, termasuk fragilis
Bacteroides, dan digunakan untuk pengobatan peritonitis.
Biosintesis sefamisin
Turunan Sefamisin
1.
Cefotetan adalah antibiotik sefamisin semisintetik yang diberikan
secara intravena atau intramuskular. obat ini sangat tahan terhadap spektrum
yang luas dari beta - laktamase dan aktif terhadap berbagai baik gram positif
dan gram negatif mikroorganisme aerob dan anaerob.
2.
Cefoxitin adalah antibiotik digunakan untuk mengobati berbagai macam
infeksi bakteri . Hal ini juga dapat digunakan sebelum dan selama operasi
tertentu untuk membantu mencegah infeksi . Obat ini dikenal sebagai antibiotik
cephalosporin . Ia bekerja dengan menghentikan pertumbuhan bakteri .
Mikroba
Penghasil
Antibiotik
Sefamisin dihasilkan oleh bakteri Streptomyces clavuligerus. Antibiotik
ini memiliki gugus fungsi α-methoxy pada C-7 yang terdapat pada
basic cephalosporin ring system.
Produksi
Sefamisin
Sefamisin
dapat diperoleh dengan cara fermentasi:
1.
Fermentasi pada laboratorium dilakukan menggunakan
labu erlenmeyer 250ml pada suhu 28⁰ C di atas alat
pengaduk. Labu erlenmeyer berisi 50ml medium yang digunakan untuk perkembangan
benih.
2.
Labu yang sudah berisi medium pembenihan diinkubasi
selama 2-3 hari untuk memperoleh pertumbuhan benih yang baik.
3.
Media produksi yang telah diinkubasi, kecuali
dinyatakan lain, digunakan 40ml per labu erlenmeyer
4.
Labu yang digunakan untuk produksi diinokulasikan
dengan 2-4% Mature Seed Broth.
5.
Setelah diinokulasi dengan Mature Seed Broth,
labu tersebut diinkubasi selama 3-5 hari
Isolasi
Sefamisin
a.
Isolasi Streptomyces
dari sampel tanah à dibuat suspensi dalam air steril (1:100, 1:1000, 1:10.000) à
masing-masing dicampur medium PDA (1:10) à diinkubasi 28o
- 30o C selama 2 – 5 hari à Streptomyces yang
tumbuh dipindahkan ke medium yang sama à diinkubasi pada suhu
yang sama sampai murni.
b.
Biakan yang digunakan
ialah biakan yang ditumbuhi Streptomyces dengan subur selama 4 hari à
letakkan di media agar yang telah diinokulasi à
inkubasi pada suhu 37o C selama 24 jam (inokulum) à
diencerkan menggunakan larutan NaCl 0,9% steril.
c.
Sejumlah 4-5 ml inokulum
di inokulasikan ke dalam 50 ml Inorganic Salt Starch (ISP) Agar dalam
labu Erlemeyer 250 ml à inkubasi 28o - 30o C (250 rpm) selama
2 hari pada inkubator kocok. Hasil inkubasi dikocok dengan rotary shaker selama
48 jam à endapan dipisahkan dengan jalan sentrifugasi dan dicuci
dengan air suling beberapa kali kemudian disuspensikan dalam air suling steril.
d.
Semua media yang
digunakan dalam studi fermentasi diautoklaf pada 120o C selama 20
menit.
e.
Untuk 1 liter medium
fermentasi digunakan 50 ml inokulum yang ditempatkan dalam labu bulat 250ml
setelah disterilkan lalu diinokulasi dengan Streptomyces à
inkubasi 28o - 30o C selama 48 jam disertai pengocokan à
dipindahkan ke fermentor dan dilanjutkan dengan fermentasi dengan pengadukan
300 rpm, pH medium 7, 28o - 30o C, dan aerasi 1,5 vvm.
f.
Fermentasi ulang dengan
kondisi yang sama selama 24 jamà pisahkan ekstrak aseton-metanol dan dicuci beberapa kali
hingga diperoleh 200 ml ekstrak.
g.
Sel dan filtrat hasil
fermentasi dipisahkan dengan bantuan penyaringan atau sentrifugasi à
filtrat diekstraksi dengan n-butanol (1:1) pada pH 7, ekstraksi dilakukan
berulang sampai ekstrak tidak berwarna à ekstrak n-butanol
diuapkan dalam keadaan vakum pada suhu 50o C à
sisa penguapan dilarutkan dengan metanol kemudian disaring untuk memisahkan
endapan yang tidak larut.
Contoh
sediaan
a.
Cefoxitin (semisintetis sefamisin) bentuk injeksi intramuskular
& intravena [Synonyms: Betacef; Farmoxin; Mefoxin; Mefoxitin; Merxin;
Cenomycin]
b.
Cefoperazone (semisintetis sefamisin) bentuk
injeksi intramuskular & intravena, lebih aktif terhadap enterobakteri dan B.
fragilis
c.
Cefmetazole (semisintetis sefamisin) bentuk
injeksi intravena
d.
Cefminox (semisintetis sefamisin) bentuk injeksi intravena
e.
Cefotetan (semisintetis sefamisin) bentuk injeksi intravena
Daftar Pustaka:
§ Kar, A. (2007). Pharmacognosy
and Pharmacobiotechnology (2nd ed.). New Delhi: New Age International (P)
Limited
§ Meštrović,
T. (2010). Penicillin Biosynthesis. News-Medical.net. Retrieved
21 February 2016, from http://www.news-medical.net/health/Penicillin-Biosynthesis.aspx
§ Penicillin Biosynthesis. Retrieved 21 February
2016, from http://www.utsa.edu/chem/faculty/FrantzLab/class/PenicillinBiosynthesis.pdf
§ Sarah, M. (2002). PARAMETER METABOLIK DALAM PEMBUATAN
PENISILIN G (1st ed.). Medan: Fakultas Teknik Program Studi Teknik Kimia
Universitas Sumatera Utara. Retrieved from
http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/1328/1/kimia-maya.pdf
§ http://apotik.medicastore.com/artikel-obat/penisilin
§ Bennett, J.E., R. Dolin, dan M. J. Blaser.
2015. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious
Diseases 8th Edition.
Philadelphia: Elsevier Inc.
§ Kee. J.L. dan E.R. Hayes. 1996. Farmakologi
Pendekatan Proses Keperawatan. Jakarta: EGC
§ Brakhage, A., & Al-Abdallah, Q. (2004). Molecular
biotechnology of fungal [beta]-lactam antibiotics and related peptide
synthetases. Berlin: Springer.
§ Dewick, P. (2010). Medicinal
natural products. Chichester, U.K.: Wiley.
§ http://www.ajol.info/index.php/ajb/article/viewFile/58122/46487
diakses pada 21
Februari 2016 pukul 19.40 WIB
§ Bellao, dkk. 2013. Production of clavulanic acid and
cephamycin C by Streptomyces clavuligerus under different fed-batch
conditions. Brasil: Brazian Joulnal of Chemical Engineering. Diakses
melalui
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0104-66322013000200004
pada 20 Februari 2016 pukul 21.22 WIB
§ http://digilib.itb.ac.id/files/disk1/631/jbptitbpp-gdl-elinyulina-31527-4-1987dis-3.pdf
diakses pada 20 Februari 2016 pukul 16.42 WIB
§ http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0104-66322013000200004
diakses pada 20 Februari 2016 pukul 20.37 WIB
§ Stapley, dkk. 1972. Cephamycins, a New b-laktam
Antibiotics. U.S.A: American Society for Microbiology diakses melalui
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC444278/ pada 20 Februari 2016 pukul 12.55 WIB
§ Finch, Roger G., et al.
(2010). Antibiotic and Chemotherapy. US: Elsevier. Available at https://books.google.co.id/books?id=DE4Mxc3aesEC&pg=PA184&lpg=PA184&dq=cephamycin+tablet&source=bl&ots=d7J4AKEn3q&sig=9JFtRBQhNivQpl91ywbWGm6dZDY&hl=en&sa=X&ved=0ahUKEwjtiZu4m4XLAhVFbY4KHVQ9CQsQ6AEIMzAE#v=onepage&q=cephamycin%20tablet&f=false (Diakses pada 20
Februari 2016).
§ Acton, Q. Ashton.
(2012). Acinetobacter Infections: New Insights for the Healthcare
Professional. Georgia: ScholarlyEditions. Available at https://books.google.co.id/books?id=S-3nDMJlB60C&pg=PT28&lpg=PT28&dq=cephamycin+jurnal&source=bl&ots=OjbFdJdH8W&sig=RfSersG_4EEmCSOqfsCtdiVuDsw&hl=en&sa=X&ved=0ahUKEwjX-pCDpoXLAhUGHI4KHd02B_oQ6AEIXjAJ#v=onepage&q=cephamycin%20jurnal&f=false (Diakses pada 20
Februari 2016).
